Clinical Trial Results:
Controlled Myelofibrosis Study With Oral Janus-associated Kinase (JAK) Inhibitor Treatment-II: The COMFORT-II Trial
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2009-009858-24 |
Trial protocol |
BE GB SE FR DE AT ES NL IT |
Global end of trial date |
04 Mar 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Jul 2018
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First version publication date |
07 Jul 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CINC424A2352
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00934544 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH 4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Clinical Disclosure Office, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Clinical Disclosure Office, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Mar 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Mar 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the efficacy, safety and tolerability of INC424 given twice daily compared to the best-available therapy, in subjects with primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF) and post essential thrombocythemia myelofibrosis (PET-MF).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jul 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 47
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Worldwide total number of subjects |
219
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EEA total number of subjects |
219
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
93
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From 65 to 84 years |
124
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
Following the acquisition of the development rights for ruxolitinib by Novartis , Incyte Corporation transferred the responsibilities of the Sponsor to Novartis on 15-Mar-2010. At the time of transfer the study was fully enrolled. The data management, safety and administrative sections were aligned to the Novartis processes and procedures. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Enrollment was planned for 150. Due to an unforeseen increase in screening activity coupled with a strict protocol adherence by the participating sites, the total enrollment for the study was 219 patients.The protocol was amended after the primary analysis to allow all patients to receive ruxolitinib and move into the extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Primary Endpoint Analysis (Interim)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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INC424/INCB018424 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Starting dose of 15 mg BID or 20 mg BID were selected with starting dose based on baseline platelet count. Dose titration ranging from 5 mg BID to a maximum dose of 25 mg BID was permitted during the study based on safety and efficacy. Tablets were to be taken 12 hours apart. Administration instructions were provided at study visits. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
INC424
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ruxolitinib phosphate, INCB018424
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Five milligram tablets were orally administered without regard to food in an outpatient setting in accordance with the specified dosing schedule. Administration instructions for the investigational treatment were provided at study visits.
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Arm title
|
Best Available Therapy (BAT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Best-available Investigator-selected therapy included a combination of available agents to treat the disease and/or its symptoms, and was selected by the investigator for each subject. Therapy could change at different times during the treatment phase. No experimental agents (e.g. those not approved for the treatment of any indication) were allowed. BAT also included the option of no treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Best available therapy (BAT)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In the control arm, commercially available BAT was administered according to manufacturer’s instructions and Investigator discretion.
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Period 2
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Period 2 title |
Overall Disposition at 5 year follow-up
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Ruxolitinib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Starting dose of 15 mg BID or 20 mg BID were selected with starting dose based on baseline platelet count. Dose titration ranging from 5 mg BID to a maximum dose of 25 mg BID was permitted during the study based on safety and efficacy. Tablets were to be taken 12 hours apart. Administration instructions were provided at study visits. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
INC424
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ruxolitinib phosphate, INCB018424
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Five milligram tablets were orally administered without regard to food in an outpatient setting in accordance with the specified dosing schedule. Administration instructions for the investigational treatment were provided at study visits.
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Arm title
|
Best Available Therapy (BAT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Best-available Investigator-selected therapy included a combination of available agents to treat the disease and/or its symptoms, and was selected by the investigator for each subject. Therapy could change at different times during the treatment phase. No experimental agents (e.g. those not approved for the treatment of any indication) were allowed. BAT also included the option of no treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Best available therapy (BAT)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In the control arm, commercially available BAT was administered according to manufacturer’s instructions and Investigator discretion.
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Arm title
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Rux after cross-over from BAT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
INC424
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ruxolitinib phosphate, INCB018424
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Five milligram tablets were orally administered without regard to food in an outpatient setting in accordance with the specified dosing schedule. Administration instructions for the investigational treatment were provided at study visits.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
INC424/INCB018424
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Reporting group description |
Starting dose of 15 mg BID or 20 mg BID were selected with starting dose based on baseline platelet count. Dose titration ranging from 5 mg BID to a maximum dose of 25 mg BID was permitted during the study based on safety and efficacy. Tablets were to be taken 12 hours apart. Administration instructions were provided at study visits. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Best Available Therapy (BAT)
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Reporting group description |
Best-available Investigator-selected therapy included a combination of available agents to treat the disease and/or its symptoms, and was selected by the investigator for each subject. Therapy could change at different times during the treatment phase. No experimental agents (e.g. those not approved for the treatment of any indication) were allowed. BAT also included the option of no treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
INC424/INCB018424
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Reporting group description |
Starting dose of 15 mg BID or 20 mg BID were selected with starting dose based on baseline platelet count. Dose titration ranging from 5 mg BID to a maximum dose of 25 mg BID was permitted during the study based on safety and efficacy. Tablets were to be taken 12 hours apart. Administration instructions were provided at study visits. | ||
Reporting group title |
Best Available Therapy (BAT)
|
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Reporting group description |
Best-available Investigator-selected therapy included a combination of available agents to treat the disease and/or its symptoms, and was selected by the investigator for each subject. Therapy could change at different times during the treatment phase. No experimental agents (e.g. those not approved for the treatment of any indication) were allowed. BAT also included the option of no treatment. | ||
Reporting group title |
Ruxolitinib
|
||
Reporting group description |
Starting dose of 15 mg BID or 20 mg BID were selected with starting dose based on baseline platelet count. Dose titration ranging from 5 mg BID to a maximum dose of 25 mg BID was permitted during the study based on safety and efficacy. Tablets were to be taken 12 hours apart. Administration instructions were provided at study visits. | ||
Reporting group title |
Best Available Therapy (BAT)
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Reporting group description |
Best-available Investigator-selected therapy included a combination of available agents to treat the disease and/or its symptoms, and was selected by the investigator for each subject. Therapy could change at different times during the treatment phase. No experimental agents (e.g. those not approved for the treatment of any indication) were allowed. BAT also included the option of no treatment. | ||
Reporting group title |
Rux after cross-over from BAT
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Percentage of Participants With at Least 35% Reduction in Spleen Volume From Baseline at Week 48 | ||||||||||||
End point description |
The change in spleen volume from baseline to week 48 was measured by magnetic resonance imaging (MRI) (or by computer tomography (CT) for participants unable to undergo MRI) and was calculated only for participants who had an evaluable spleen volume at baseline. The percentage of participants achieving a greater than or equal to 35% reduction in spleen volume from baseline to week 48 was then calculated by treatment group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 48
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Statistical analysis title |
35% reduction in spleen volume week 48 | ||||||||||||
Comparison groups |
INC424/INCB018424 v Best Available Therapy (BAT)
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Number of subjects included in analysis |
216
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
| Notes [1] - P-value is calculated using CMH test stratified by baseline prognostic category. If the proportion for the control group is less than 4% then p-value is obtained from exact CMH test. |
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End point title |
Percentage of Participants With at Least 35% Reduction in Spleen Volume From Baseline at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
The change in spleen volume from baseline to week 24 was measured by magnetic resonance imaging (MRI) (or by computer tomography (CT) for participants unable to undergo MRI) and was calculated only for participants who had an evaluable spleen volume at baseline. The percentage of participants achieving a greater than or equal to 35% reduction in spleen volume from baseline to week 24 was then calculated by treatment group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Statistical analysis title |
35% reduction in spleen volume week 24 | ||||||||||||
Comparison groups |
INC424/INCB018424 v Best Available Therapy (BAT)
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Number of subjects included in analysis |
216
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [2] - P-value is calculated using CMH test. If the proportion for the control group is less then 4% then p-value is obtained from exact CMH test. |
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End point title |
Duration of Maintenance of at Least 35% Reduction in Spleen Volume (DoMSR) From Baseline | ||||||||||||
End point description |
Defined as the interval between the first spleen volume measurement that was ≥ 35% reduction from baseline and the date of first scan that was no longer equal to 35% reduction and that was a >25% increase over nadir, regardless of the occurrence of a subsequent spleen progressive disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 12 weeks until 25% progression from baseline
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| Notes [3] - 999.99 = fewer than 50% of patients had loss of spleen response [4] - No summary is provided-there was only one patient who achieved at least 35% spleen volume reduction. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to First at Least 35% Reduction in Spleen Volume From Baseline by Treatment | ||||||||||||
End point description |
Defined as an interval between randomization and date of the first MRI showing a 35% reduction from baseline in spleen volume. The analysis was done on patients who achieve a 35% reduction in spleen volume except BAT patients who achieved first 35% reduction or more in spleen volume only after crossover to ruxolitinib.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 12 weeks until first 35% reduction in spleen is achieved
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| Notes [5] - 9.99/999.99= Not available; only one patient evaluated |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Bone Marrow Histomorphology at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This was noted as fibrosis density and was tabulated by fibrosis grade at baseline and at week 48 (post-baseline). Descriptive statistics (participant percentages) were used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
48 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) by Treatment | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval between randomization and the earliest of either increase in spleen volume ≥ 25% from on-study nadir, splenic irradiation, splenectomy, leukemic transformation or death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every three months after End of Study (EOS) until end of extension phase (96 weeks LPLV for the primary endpoint)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Leukemia-free Survival (LFS) | ||||||||||||
End point description |
Defined as time to leukemic transformation has been defined as the interval between randomization and the date of bone marrow blast count of 20% or greater OR the date of the first peripheral blast count of 20% or greater that is subsequently confirmed to have been sustained for at least 8 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every three months after EOS until end of extension phase (96 weeks Last patient last visit (LPLV) for the primary end)
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| Notes [6] - 999.99 = N/A [7] - 999.99 = N/A |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) by Treatment at 5 years | ||||||||||||
End point description |
Defined as the interval between randomization and death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every three months after EOS until end of extension phase (96 weeks LPLV for the primary end)
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| Notes [8] - 999.99 = NA, a median was not reached [9] - 888.88 = NA; upper limit not available with crossover of patients to Ruxolitinib arm |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier estimates (95% CI) of duration of maintenance of at least 35 percent reduction in spleen volume | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 6 months up to 5 years
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| Notes [10] - 999.99=NA; Only one BAT patient responder no consecutive readings to determine duration of response |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Analysis of overall survival (OS) at 5 years | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every three months after EOS until end of extension phase (96 weeks LPLV for the primary end)
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Statistical analysis title |
Analysis of overall survival at 5 years | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
INC424/INCB018424 v Best Available Therapy (BAT)
|
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Number of subjects included in analysis |
219
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.062 [11] | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||||||||
| Notes [11] - descriptive |
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End point title |
Kaplan-Meier estimates (95% CI) of overall survival by treatment at 5 years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 6 months up to 5.5 years
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| Notes [12] - 999.99= Not available |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Serious Adverse Events are monitored from date of First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All other adverse events are monitored from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit .
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator .
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Ruxolitinib Randomized + Extension Phase
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Ruxolitinib Randomized + Extension Phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Ruxolitinib Randomized
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Ruxolitinib Randomized | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Ruxolitinib cross-over
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Ruxolitinib cross-over | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Total Ruxolitinib (INC both + BAT ext)
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Total Ruxolitinib (INC both + BAT ext) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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BAT Randomized
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BAT Randomized | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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18 Jun 2009 |
UK Only: The duration of study treatment for the Core and Extension was clarified as 144 weeks after last patient first treatment in the Core study. A final analysis will be conducted at this time. In addition, if commercial drug is not available at the conclusion of the study an open-label extension study would be available to those continuing patients who may continue to benefit from study treatment. |
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23 Jun 2009 |
Similar to Amendment 1 the duration of study treatment for the Core and Extension was clarified as 144 weeks after last patient first treatment in the Core study. A final analysis will be conducted at this time. In addition, if commercial drug is not available at the conclusion of the study an open-label extension study would be available to those continuing patients who may continue to benefit from study treatment. Monitoring frequency and discontinuation criteria for toxicity have been clarified with more frequent pregnancy testing and extending contraception discussions/requirements to males. At week 4 and week 12, an ECG 2 hours post INC424 dose was added. The window for baseline MRI has been extended to accommodate operational considerations to include central confirmation on acceptable MRI quality with repeat testing if needed. In addition more detail has been included for the efficacy endpoints and for Inclusion Criterion # 4, anemia is further clarified and for criterion # 6 total bilirubin has been replaced with direct bilirubin. Consideration for the use of CYP3A4 inducers has been revised to allow the use of certain inducers where no good alternative may be available. |
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25 Feb 2010 |
1. Deletion or replacement of all references to Incyte Corporation or its staff with that of Novartis to align with the change of sponsorship*, following the acquisition of the codevelopment rights of the Incyte compound by Novartis;
2. Change to adverse event, data management and administrative sections to align with Novartis processes and procedures;
3. Deletion of an interim analysis at the time of the planned analysis of study INCB 18424351 to assure the final statistical analysis for the study is not compromised. |
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15 Oct 2010 |
1. Modify the current definition of duration of response and add an additional definition to be more consistent with the usual definition that measures duration from the time of first response until clear criteria for loss of response. The current language is modified to include all responders in the calculation of duration of response. In addition, a more conventional analysis was added.
2. Classify secondary efficacy endpoints as key and other. Response rate at week 24 should be classified as a Key Secondary Endpoint. With the designation of “Key”, a testing procedure can be applied that controls the overall Type I error for both the primary and key secondary endpoints. The proposal canbe implemented without any effect on the primary endpoint power.
3. Extend the current +7 day window at week 48 visit to + 21 days as +7 days is not long enough in the event that there are data quality issues with the scan. In addition, a response observed up to 21 days after the visit should be allowed since the LPLV is projected to be approximately 23 December. Patients who miss their scheduled scan during the Week of 20 December 2010 may not have an opportunity to obtain this scan until the week of either 3 January 2011 or 10 January 2011. It is not expected that their spleen size would be measurably changed in weeks 47-51 (new proposal) compared with weeks 47-49 (current language).
4. Use stratified methods for estimation and hypothesis testing of endpoints as the study design is stratified by prognostic risk group, high risk versus intermediate-2 risk, and so the statistical methods should be stratified to match the design.
5. Align population nomenclature with ICH E9 guidelines
6. Other minor modifications to the statistical section have been incorporated. (e.g. we eliminated many formal comparisons for exploratory endpoints, introduced a time to definitive deterioration in patient reported outcomes and made some minor editorial changes). |
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02 Feb 2011 |
The primary rationale for this amendment is to:
1. Permit all Best Available Therapy (BAT) patients to receive INC424 and move to the Extension phase of the study after demonstration of superiority for the primary or key secondary endpoints and providing INC424 continues to show an acceptable safety profile.
2. Include additional patient discontinuation rules.
3. Modify the requirement for central imaging and review of spleen volumes,using MRI/CT scans.
4. Eliminate the requirement for a maximum dose of INC424 to be 5mg BID less than the dose which caused a platelet count reduction < 100,000. Restricting the dose to no higher than 5 mg BID less than any dose that caused a platelet count < 100,000 has limited the capacity of physician-investigators to dose patients higher when their platelet counts have improved above 100,000, sometimes even to within normal range.
5. Continue with ECG monitoring using local read only, thus eliminating the current central read process.
6. Change the requirement of Bone Marrow Biopsy to be performed at the discretion of the investigator and not as a timed procedure.
7. Eliminate the blood specimen for the determination of INC424 in plasma after the week 60 visit as further sampling is not considered likely to provide additional pharmacokinetic information to the existing data base.
8. Eliminate sample collection for the pharmacodynamic (PD) markers and CD34+, as collection after week 48 is not likely to provide additional information regarding the pharmodynamic effect of INC424.
9. Change the blood sample collection for JAK mutation to eliminate the collection at week 72.
10.Continue with all central laboratory for safety with exception of pancreatic lipase and amylase as there were no safety signals detected to warrant ongoing routine monitoring.
11.Eliminate IVRS use for drug supply as ongoing drug needs can easily be managed by monitoring manually at the site level. |
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01 Jun 2011 |
Sweden only:
The MPA requested a change in the rationale of bullet #6 of Amendment 5 to clarify why the Bone marrow Biopsy is no longer mandated as this is a secondary endpoint of the study. Bullet point #6 of Amendment 5 read as follows: 6. Change the requirement of Bone Marrow Biopsy to be performed at the discretion of the investigator and not as a timed procedure. Bone marrow examinations are performed as a tool for diagnostic purposes in myelofibrosis but are not a standard requirement for the management of the disease. Transformation to acute leukemia (a secondary endpoint of the study) is an event that can be monitored with peripheral blood counts and verified, when necessary, with an additional bone marrow examination For Sweden only bullet point #6 will read as follows: [6. Change the requirement of Bone Marrow Biopsy to be performed at the discretion of the investigator and not as a mandated procedure. Bone marrow examinations are performed as a tool for diagnostic purposes in myelofibrosis but are not a standard requirement for the management of the disease. Change in bone marrow histomorphology is one of many secondary endpointsin the core phase of the study, and since the primary endpoint has been met it is no longer imperative to follow bone marrow examination during the extension phase. Transformation to acute leukemia (a secondary endpoint of the study) is an event that can be equally monitored with peripheral blood counts and verified, when necessary, with an additional bone marrow examination. Bone marrow biopsies can be performed at any time,if deemed necessary by the treating physician therefore this change does not impose any risks to patients but rather alleviates the burden in assessments-for Sweden only] |
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21 May 2012 |
The protocol will be extended until January 2015 to allow at least 5 years of treatment follow up.
Starting November 2012, the following changes will apply to the patient visit schedule:
1. Elimination of 6 weekly interim laboratory sampling with sampling frequency changed to every 12 weeks at the time of the clinical visit. This will align the laboratory sampling frequency in this population with standard clinical practice.
2. Change of imaging assessments to every 24 weeks, as revised from the previous imaging assessment schedule of either every 12 or 24 weeks based on the patient’s response status. This imaging assessment schedule is not based on standard clinical practice, but will continue to provide key data on long-term efficacy as defined by the protocol while reducing patient burden through less frequent imaging assessment visits.
3. Change of bone marrow biopsy to mandatory every 48 weeks starting with the first visit on/after November 2012 and at end of study if a bone marrow biopsy has not been performed in the last 48 weeks.This assessment was previously not mandatory in the Extension Phase of the study and was performed only as per the Investigator’s decision. Collecting the bone marrow biopsies will allow us to obtain further information regarding longer term changes in the bone marrow (such as fibrosis scores) from baseline that may potentially be related to treatment with INC424.
4. Change the blood sample collection frequency of JAK mutation to every 24 weeks from every 48 weeks given the emergence of data supporting the measurement of allele burden as a potential marker for a disease modifying effect by INC424 in a subset of patients
5. Inclusion of comprehensive physical examination and serum pregnancy test in the End of Study visit with the 28-Day Follow-Up Visit limited to adverse events after discontinuation of study drug. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results. | |||
