Clinical Trial Results:
Prospective randomized multicenter phase II trial of low-dose decitabine (DAC) administered alone or in combination with the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) and all-trans retinoic acid (ATRA) in patients > 60 years with acute myeloid leukemia who are ineligible for induction chemotherapy
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Summary
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EudraCT number |
2009-009916-33 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
23 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
10 Oct 2019
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First version publication date |
30 Aug 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
00332/AMLSG14-09
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00867672 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Medical Center - University of Freiburg
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Sponsor organisation address |
Breisacher Str. 153, Freiburg, Germany,
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Public contact |
Prof Dr Michael Luebbert, Medical Center - University of Freiburg, +49 76127032790, michael.luebbert@uniklinik-freiburg.de
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Scientific contact |
Prof Dr Michael Luebbert, Medical Center - University of Freiburg, +49 761 27032790, michael.luebbert@uniklinik-freiburg.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jun 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Feb 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Main objective is to answer the research question of whether a combination of low-dose DAC combined with the histone deacetylase inhibitor VPA and / or ATRA is able to increase the objective response rate to low-dose-DAC alone in AML of the elderly. The hypothesis that the combination is more active than single-agent DAC is based on a plethora of in vitro data indicating a synergism between both epigenetic modifiers (Cameron et al., 1999)
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Protection of trial subjects |
An independent Data Monitoring Committee (DMC) was established. The DMC consisted of
three hemato-oncologists and one statistician.
The function of the DMC was to monitor the course of the study and if necessary to give a
recommendation to the steering committee for discontinuation, modification or continuation
of the study. The underlying principles for the DMC were ethical and safety aspects for the
patients. It was the task of the DMC to examine whether the conduct of the study was still
ethically justifiable, whether security of the patients was ensured, and whether the process of
the study is acceptable. For this purpose, the DMC had to be informed about the adherence to
the protocol, the patient recruitment, the observed serious adverse events, and deaths. The
DMC received the interim analysis report at the time point of the planned interim analysis.
After the interim analysis, a DMC meeting was conducted and recommendations on the
further continuation of the study and on early stopping of one or more of the treatment arms
were given to the sponsor. In addition, serious adverse events were reported to the DMC at
regular intervals.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Dec 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 200
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Worldwide total number of subjects |
200
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EEA total number of subjects |
200
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
7
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From 65 to 84 years |
186
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85 years and over |
7
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment started on 27 December 2011 (randomisation of the first patient) and ended on 23 February 2015 (randomisation of the last patient). The study was initiated in 29 study centres in Germany (one site did not enrol patients). | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with primary or secondary AML according to WHO (≥ 20% blasts in the peripheral blood (pB) or bone marrow (BM)) who are not expected to benefit from standard remission-induction chemotherapy | |||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
200 | |||||||||||||||
Number of subjects completed |
200 | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Not blinded
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: DAC | |||||||||||||||
Arm description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Decitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks
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Arm title
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Arm B: DAC + VPA | |||||||||||||||
Arm description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks, and VPA (p.o.) from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Decitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks
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Investigational medicinal product name |
Valproic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Starting dose 500mg, target serum levels 50 to 110 mg/l, from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles
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Arm title
|
Arm C: DAC + ATRA | |||||||||||||||
Arm description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and ATRA (45 mg/m² p.o.) from day 6 to day 28 of each treatment cycle | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Decitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks
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Investigational medicinal product name |
All-trans retinoic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
45 mg/m² p.o. from day 6 to day 28 of each treatment cycle
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Arm title
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Arm D: DAC + VPA + ATRA | |||||||||||||||
Arm description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and VPA (starting dose 500 mg p.o.) from day 6 continuously throughout all treatment cycles and ATRA (45 mg/m² p.o.), from day 6 to day 28 of each treatment cycle | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Decitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks
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Investigational medicinal product name |
Valproic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Starting dose 500mg, target serum levels 50 to 110 mg/l, from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles
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Investigational medicinal product name |
All-trans retinoic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
45 mg/m² p.o. from day 6 to day 28 of each treatment cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: DAC
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: DAC + VPA
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks, and VPA (p.o.) from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: DAC + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and ATRA (45 mg/m² p.o.) from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm D: DAC + VPA + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and VPA (starting dose 500 mg p.o.) from day 6 continuously throughout all treatment cycles and ATRA (45 mg/m² p.o.), from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) included all randomised patients for whom any study treatment was started, and patients were analysed as belonging to their randomised arm (A: DAC, B: DAC+VPA, C: DAC+ATRA, or D: DAC+VPA+ATRA), regardless of whether they refused or discontinued therapy, or whether other protocol deviations are known.
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Subject analysis set title |
Safety analysis set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety analysis set (SAF) included all randomised patients who received at least one dose of trial medication, and patients are analysed according to the received treatment. Patients were analyzed as belonging to
Arm A (DAC), if treatment with DAC was started, and no treatment with VPA and ATRA was started
Arm B (DAC+VPA), if treatment with VPA was started, and no treatment with ATRA was started
Arm C (DAC+ATRA), if treatment with ATRA was started, and no treatment with VPA was started
Arm D (DAC+VPA+ATRA), if treatment with VPA and with ATRA was started
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: DAC
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks | ||
Reporting group title |
Arm B: DAC + VPA
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks, and VPA (p.o.) from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles | ||
Reporting group title |
Arm C: DAC + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and ATRA (45 mg/m² p.o.) from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||
Reporting group title |
Arm D: DAC + VPA + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and VPA (starting dose 500 mg p.o.) from day 6 continuously throughout all treatment cycles and ATRA (45 mg/m² p.o.), from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) included all randomised patients for whom any study treatment was started, and patients were analysed as belonging to their randomised arm (A: DAC, B: DAC+VPA, C: DAC+ATRA, or D: DAC+VPA+ATRA), regardless of whether they refused or discontinued therapy, or whether other protocol deviations are known.
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Subject analysis set title |
Safety analysis set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety analysis set (SAF) included all randomised patients who received at least one dose of trial medication, and patients are analysed according to the received treatment. Patients were analyzed as belonging to
Arm A (DAC), if treatment with DAC was started, and no treatment with VPA and ATRA was started
Arm B (DAC+VPA), if treatment with VPA was started, and no treatment with ATRA was started
Arm C (DAC+ATRA), if treatment with ATRA was started, and no treatment with VPA was started
Arm D (DAC+VPA+ATRA), if treatment with VPA and with ATRA was started
|
||
|
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End point title |
Objective best overall response | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Objective best overall response is defined as complete remission (CR, including CRi) or partial remission (PR). Patients were counted as responders if they achieve a CR, CRi or a PR. All other patients were counted as non-responders.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Whole study period
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||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Primary efficacy analysis VPA vs no VPA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary efficacy analysis was performed according to the intention-to-treat principle, based on the full analysis set, including all randomised patients who received any investigational product.
The effect of VPA vs no VPA was analyzed by a comparison of arms (B+D) vs. arms (A+C).
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Comparison groups |
Arm A: DAC v Arm B: DAC + VPA v Arm D: DAC + VPA + ATRA v Arm C: DAC + ATRA
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Number of subjects included in analysis |
200
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.44 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.51 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.21 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - One-sided p-value for comparison of arms (B+D) vs arms (A+C) |
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Statistical analysis title |
Primary efficacy analysis ATRA vs no ATRA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary efficacy analysis was performed according to the intention-to-treat principle, based on the full analysis set, including all randomised patients who received any investigational product.
The effect of ATRA vs no ATRA was analyzed by a comparison of arms (C+D) vs. arms (A+B).
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||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: DAC v Arm B: DAC + VPA v Arm D: DAC + VPA + ATRA v Arm C: DAC + ATRA
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
200
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.06 [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.8
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.86 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.79 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [2] - One-sided p-value for comparison of arms (C+D) vs arms (A+B) |
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End point title |
Overall best response | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall best response was defined as CR, CRi, PR, or antileukemic effect (ALE). Patients were counted as responders if they achieve a CR or a PR or a ALE. All other patients were counted as non-responders.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Whole study period
|
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The overall survival (OS) time from randomisation until death of the patients. For patients being alive at the end of the study, the OS time was censored at the time of the last visit or follow-up contact.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Whole study period
|
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|
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis VPA vs no VPA | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The efficacy analysis was performed according to the intention-to-treat principle, based on the full analysis set, including all randomised patients who received any investigational product.
The effect of VPA vs no VPA was analyzed by a comparison of arms (B+D) vs. arms (A+C).
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: DAC v Arm B: DAC + VPA v Arm C: DAC + ATRA v Arm D: DAC + VPA + ATRA
|
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Number of subjects included in analysis |
200
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.71 [3] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - Two-sided p-value for comparison of arms (B+D) vs. arms (A+C). |
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis ATRA vs no ATRA | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The efficacy analysis was performed according to the intention-to-treat principle, based on the full analysis set, including all randomised patients who received any investigational product.
The effect of ATRA vs no ATRA was analyzed by a comparison of arms (C+D) vs. arms (A+B).
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: DAC v Arm B: DAC + VPA v Arm C: DAC + ATRA v Arm D: DAC + VPA + ATRA
|
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Number of subjects included in analysis |
200
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.006 [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.89 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - Two-sided p-value for comparison of arms (C+D) vs. arms (A+B). |
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End point title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS) time from randomisation until relapse/progression or death of the patients. For patients being progression-free and alive at the end of the study, the PFS time was censored at the time of the last evaluation of bone marrow.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Whole study period
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first administration until 4 weeks after the last administration of study drugs
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: DAC
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: DAC + VPA
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Reporting group description |
intravenous Decitabine 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks, and VPA (p.o.) from day 6 of first cycle continuously throughout all treatment cycles | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: DAC + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and ATRA (45 mg/m² p.o.) from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm D: DAC + VPA + ATRA
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Reporting group description |
intravenous DAC 20 mg/m² over 1h, 5 days (total dose 100 mg/m²), repeated every 4 weeks and VPA (starting dose 500 mg p.o.) from day 6 continuously throughout all treatment cycles and ATRA (45 mg/m² p.o.), from day 6 to day 28 of each treatment cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Oct 2010 |
The main reasons for Amendment 01 dated 04.10.2010 (see Appendix 15.2.1.2) was a
modification of DAC-administration schedule. At the time of amendment preliminary results
of a clinical trial comparing low-dose DAC (5-day outpatient dosing, repeated every 4 weeks)
with conventional care in elderly AML patients, (DAC 0016 trial) have shown similar
efficacy and toxicity compared to the 6-week schedule (3 doses of DAC/day for 3 days every
6 weeks). This information led to modification of the initial protocol of this study and to the
switch to the 5-day DAC-administration in 4-week cycles. The following additional
specifications of initial CTP were performed: adaptation of the study flow chart to new DAC
administration schedule, detailed definition of examinations at study visits, addition of
secondary endpoints (progression-free survival (PFS) and number of nights in hospital), and
submission of new centers, completion of DMC, update of phone/fax numbers and correction
of typing errors. |
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07 Feb 2011 |
The main reasons of Amendment 02 dated 07.02.2011 (see Appendix 15.2.1.3) were the
following: specification of DMC members, and involvement of the Institute of Pathology of
the Medical Center - University of Freiburg for the central assessment instead of Den Haag.
There were no active centers in the study at the moment: study sites were not initiated; no
patients have been included into the study. That is why all modifications compared to the
initial protocol were implemented directly into the text of the initial protocol in order to avoid
potential misunderstanding/errors at study centers. |
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31 Jul 2012 |
The main goal of the Amendment 03 dated 31.07.2012 (see Appendix 15.2.1.4) was to clarify
issues that arose during study conduct and to enhance the recruitment rate: some inclusion
criteria were loosed or specified, e.g. patients with prior autologous transplantation were
allowed to participate in the study. Furthermore, in the complex field of haematological
malignancies it could not be avoided that patients participate simultaneously in registry or
different diagnostic trials as long as they are compatible with the protocol of the given study;
participation in such trials was allowed. Additional BM puncture after cytoreduction was
cancelled. DAC and ATRA doses had to be calculated using actual body weight regardless of
obesity status; neither capping of the body surface area (BSA) nor adjustment using ideal
body weight had to be performed (Griggs et al. 2012). Ara-C was included as further allowed
medication due to the fact that it is routinely used at several centers for cytoreduction. The
CTP and Patient Informed Consent for translational project were modified in corresponding
sections due to the fact that it was decided to include in this project also the patients who
decline additional BM puncture on day 15. The end of treatment visit had to be performed as
soon as possible after the termination of study treatment and not 4 weeks after its last
administration, due to high probability of patient death during the time period of four weeks. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
