Clinical Trial Results:
Early vs. delayed EVERolimus in de novo HEART transplant recipients:optimization of the safety/efficacy profile (EVERHEART Study)
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Summary
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EudraCT number |
2009-011008-43 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
31 Dec 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jul 2016
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First version publication date |
02 Aug 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001AIT16
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01017029 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Dec 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to compare the 6-month cumulative incidence of the
safety composite endpoint of wound healing delay related to initial transplant surgery,
pleural/pericardial effusions and occurrence of acute renal insufficiency, defined as an
estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤ 30 mL/min/1.73 m2, between the delayed
everolimus arm and the immediate everolimus arm.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 181
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Worldwide total number of subjects |
181
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EEA total number of subjects |
181
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
167
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible patients were randomized 1:1 ratio. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Immediate introduction of everolimus | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Everolimus within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids
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Arm title
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Delayed introduction of everolimus | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Mycophenolate mofetil (MMF) within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids. After 4 to 6 weeks since transplant, everolimus in place of MMF and dose of cyclosporine reduced. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mycophenolate mofetil (MMF)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
) within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids. After 4 to 6 weeks since transplant, everolimus in place of MMF and dose of cyclosporine reduced.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Mycophenolate mofetil (MMF) within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids. After 4 to 6 weeks since transplant, everolimus in place of MMF and dose of cyclosporine reduced.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Immediate introduction of everolimus
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Reporting group description |
Everolimus within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Delayed introduction of everolimus
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Reporting group description |
Mycophenolate mofetil (MMF) within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids. After 4 to 6 weeks since transplant, everolimus in place of MMF and dose of cyclosporine reduced. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Immediate introduction of everolimus
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Reporting group description |
Everolimus within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids | ||
Reporting group title |
Delayed introduction of everolimus
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Reporting group description |
Mycophenolate mofetil (MMF) within 144 hours (5 days) after graft reperfusion + cyclosporine microemulsion + steroids. After 4 to 6 weeks since transplant, everolimus in place of MMF and dose of cyclosporine reduced. | ||
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End point title |
Participants with at least one occurrence of safety composite endpoint after 6 months by treatment group | ||||||||||||
End point description |
Comparison of 6-month cumulative incidence of safety composite endpoint (wound healing delay) related to initial transplant surgery, pleural/pericardial effusions and occurrence of acute renal insufficiency, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤ 30 mL/min/1.73 m2, between delayed everolimus arm and immediate everolimus arm
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Statistical analysis title |
Safety endpoint by treatment group | ||||||||||||
Comparison groups |
Immediate introduction of everolimus v Delayed introduction of everolimus
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Number of subjects included in analysis |
181
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.1043 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.482
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.922 | ||||||||||||
upper limit |
2.383 | ||||||||||||
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End point title |
Partcipants with at least one occurrence of each safety composite endpoint event after 6 months by treatment group | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Hazard Cox’s model analysis of pericardial/pleural effusions | |||||||||
End point description |
Pericardial effusions: any pericardial effusion defined as at least moderate (i.e. measuring at least 2.0 cm in diastole, in the point of largest distance between the pericardial leaflets), with or without signs of hemodynamic compromise, or leading to drainage or to prolonged hospitalization. Pleural effusions: need for surgical drainage tubes for longer than 7 days after surgery and subsequent pleural effusions leading to drainage. CI = confidence interval, HR = hazard ratio, MDRD = Modification of Diet in Renal Disease
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Absolute and percent frequencies of patients with LDL ≥ 100 mg/mL at 1, 3 and 6 months, by treatment group | |||||||||||||||||||||
End point description |
LDL = low density lipoprotein
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with CMV infection and CMV syndrome/disease after 6 months by treatment group | ||||||||||||||||||
End point description |
CMV infection is defined as pp65 antigenemia or DNAemia
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with at least one occurrence of composite treatment failure events | ||||||||||||
End point description |
Comparison of 6-months cumulative incidence of composite treatment failure events (BPAR ≥ 2R, rejection with hemodynamic compromise, graft loss, or death) between delayed everolimus arm and immediate everolimus arm
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
EVE Delayed
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Reporting group description |
EVE Delayed | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
EVE Immediate
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Reporting group description |
EVE Immediate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Jan 2010 |
The randomization time-frame was increased from 96 hours to 144 hours after graft reperfusion in order to improve safety in eligible patients with sub-optimal postoperative renal function. The following statement was added:After a screening evaluation to be performed within the day of transplant surgery (Day 0),eligible patients were considered for randomization between 24 and 144 hours aftertransplant (Day 1 to 5). |
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17 Jan 2010 |
Changes to inclusion and exclusion criteria One inclusion criterion was revised from Male or female cardiac recipients 18 to 65 years of age undergoing primary heart transplantation to Male or female cardiac recipients of at least 18 years of age undergoing primary heart transplantation. |
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17 Jan 2010 |
The following exclusion criterion was removed from the protocol:- Patients unable to take oral medication. |
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17 Jan 2010 |
The following exclusion criteria were revised from: Presence of Donor/Recipient serological mismatch for Hepatitis B or C Donor older than 60 years and/or with known donor heart disease at the time of transplantation to Presence of Donor/Recipient serological mismatch for Hepatitis C Donor with known donor heart disease at the time of transplantation. |
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27 Apr 2011 |
The “Concomitant medications” section was updated as follows to include additional detail regarding induction therapy based on Phase 3 study results. |
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27 Apr 2011 |
Induction therapy with anti-lymphocyte antibodies or anti-CD25 antibodies are allowed as per center clinical practice. |
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02 Aug 2012 |
The “Interim analysis” section was updated as follows to include details regarding a second interim analysis. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
