| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients with newly diagnosed partial-onset seizures |
| Felnőtt betegek újonnan diagnosztizált parciális rohamokkal |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with newly diagnosed partial epilepsy |
| Felnőtt betegek újonnan diagnosztizált parciális epilepsziával |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065336 |
| E.1.2 | Term | Partial epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that monotherapy with Eslicarbazepine Acetate (ESL; 800 to 1600 mg once daily) is not inferior to monotherapy with controlled-release carbamazepine (CBZ-CR; 200 to 600 mg twice daily) in adults (≥18 years) with newly diagnosed epilepsy experiencing partial-onset seizures. |
| Annak bizonyítása, hogy az eslicarbazepine acetát monoterápia (ESL; 800-tól 1600 mg-ig napi egyszer [QD]) nem kedvezőtlenebb a meghatározott felszabadulású carbamazepine monoterápiánál (CBZ-CR; 200-tól 600 mg-ig napi kétszer [BID]) parciális rohamokkal újonnan diagnosztizált epilepsziás felnőtteknél (≥18 év). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To further demonstrate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of ESL in this patient population at the doses used. |
| Az ESL hatásosságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának további bizonyítása ebben a betegpopulációban az alkalmazott dózisok mellett. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Visit 1 (Days –1 to –7; Screening)
1. Have signed an informed consent before undergoing any study-related activities. Subjects of Asian ancestry (subjects with a direct ancestor of Asian origin, irrespective of the generational difference) are required to give written informed consent for genotyping.
2. Male or female ≥18 years of age.
3. Newly diagnosed epilepsy with at least 2 well documented, unprovoked, clinically evaluated and classified partial seizures (with or without secondary generalization) with clear focal origin, documented clinically OR by electroencephalogram (EEG) OR imaging studies, within 12 months of Visit 1. In this context, seizures that occur within a period of 48 hours are counted as 1 seizure.
4. At least 1 seizure during the previous 3 months.
5. Demonstrated cooperation and willingness to complete all aspects of the study.
6. Female subjects without childbearing potential (2 years postmenopausal, bilateral oophorectomy or tubal ligation, or complete hysterectomy) are eligible. Female subjects with childbearing potential must not be pregnant as confirmed by a negative serum beta-human chorionic gonadotropin (hCG) test and sexually active females must be using a medically acceptable effective non-hormonal method of contraception for the duration of the study and until the Post-study visit (PSV).
Visit A1 (Day 1; Randomization and start of double-blind treatment period)
7. Have satisfactorily completed the electronic subject diary (eDiary).
8. Female subjects with childbearing potential must not be pregnant as confirmed by a negative urine pregnancy test and sexually active females must be using a medically acceptable effective non-hormonal method of contraception for the duration of the study and until the PSV. |
Vizit 1 (-1-től -7 napig; Szűrés)
1. Aláírt betegtájékoztató és a beleegyező nyilatkozat bármilyen vizsgálati beavatkozás előtt. Az ázsiai származású alanyoknak (alanyok ázsiai származású egyenes ági szülői rokonsággal, a generációs különbségektől függetlenül) írásos beleegyezésüket kell adniuk a genotipizáláshoz.
2. 18 éves vagy idősebb férfi vagy nő.
3. A Vizit 1-et megelőző 12 hónapban újonnan diagnosztizált epilepszia legalább 2 jól dokumentált, nem provokált, egyértelműen fokális eredetű klinikailag kiértékelt és osztályozott parciális rohamokkal (szekunder generalizációval járó vagy anélküli), mely klinikailag dokumentált, VAGY elektroenkefalogrammal (EEG) VAGY képalkotó vizsgálattal. Ebben az összefüggésben, a 48 órán belül előforduló rohamokat, 1 rohamnak számolják.
4. Legalább 1 roham az elmúlt 3 hónapban.
5. Bizonyított együttműködés és hajlandóság arra, hogy a vizsgálat minden szempontját teljesítse.
6. Nem fogamzó képes női alanyok (2 éve postmenopauzás, bilaterális oophorectomia vagy petevezeték lekötés, vagy teljes hysterectomia) alkalmasak. A fogamzó képes női alanyok nem lehetnek terhesek, amit egy negatív szérum ß-humán chorion gonadotropin (hCG) tesztnek kell alátámasztania és a szexuálisan aktív nőknek egy orvosilag elfogadott hatékony nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell használniuk a vizsgálat teljes ideje alatt egészen a vizsgálati utóvizitig (PSV).
Vizit A1 (1. Nap; Randomizáció és a kettős vak kezelési periódus kezdete)
7. Megfelelően kitöltött elektronikus betegnapló (eNapló).
8. A fogamzó képes női alanyok nem lehetnek terhesek, amit egy negatív vizelet terhességi tesztnek kell alátámasztania, és a szexuálisan aktív nőknek egy orvosilag elfogadott hatékony nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell használniuk a vizsgálat teljes tartama alatt egészen a vizsgálati utóvizitig (PSV). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Visit 1 (Days –1 to –7; Screening)
1. History of pseudo-seizures.
2. Seizures occurring only in clusters.
3. History of absence, myoclonic, clonic, tonic, or atonic seizures.
4. Documented EEG within 12 months of Visit 1 suggestive of primarily generalized epilepsy.
5. History of status epilepticus within the 3 months prior to Visit 1.
6. Known progressive neurologic disorder (progressive brain disease, epilepsy secondary to progressive cerebral lesion) as assessed by magnetic resonance imaging or computer tomography.
7. Former or current use of any AED, except for the use of a single AED for a maximum duration of 2 weeks before Visit 1.
8. Previous regular use of ESL or CBZ (previous use as acute treatment for seizures in an emergency situation is not an exclusion criterion).
9. Using mono-amine oxidase inhibitors (MAOIs), tricyclic antidepressants, nefazodone, isoniazid, or protease inhibitors or any other anti-retroviral agents (e.g. efavirez) that may raise the levels of CBZ-CR.
10. Known hypersensitivity to carboxamide derivatives or tricyclic antidepressants.
11. History of uncontrolled psychiatric illness or mood disorder requiring electro-convulsive or drug therapy within the previous 6 months, a history of suicide attempt, schizophrenia, chronic treatment with benzodiazepines (except short-acting benzodiazepines) or barbiturates.
12. Judged clinically to have a suicidal risk in the opinion of the investigator based upon a clinical interview and the Columbia Suicide-Severity Rating Scale (C-SSRS).
13. History of alcohol, drug, or medication abuse within the last 2 years.
14. Uncontrolled cardiac (including atrioventricular block and other clinically significant electrocardiographic abnormalities), renal, hepatic, endocrine, gastrointestinal, metabolic, hematological, or oncology disorder.
15. History of bone marrow depression.
16. History of hepatic porphyrias (e.g. acute intermittent porphyria, variegate porphyria, porphyria cutanea tarda).
17. Relevant clinical laboratory abnormalities (e.g. sodium <130 mmol/L, alanine or aspartate transaminases >2 x the upper limit of normal, white blood cell count <3000 cells/mm3) (measured at Visit 1).
18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 (measured at Visit 1).
19. Subjects of Asian ancestry who test positive for the presence of the HLA-B*1502 allele.
20. Pregnancy or lactating.
21. Participation in other drug clinical trial within the last 2 months or having received an IMP within 5 half-lives of that IMP, whichever is longer.
22. Any other condition or circumstance that, in the opinion of the investigator, could compromise the subject’s ability to comply with the study protocol.
Visit A1 (Day 1; Randomization and start of double-blind treatment period)
23. Former or current use of any AED *, except for the use of a single AED for a maximum duration of 2 weeks before Visit 1 and with a drug-free period of at least 5 days before Visit A1. Benzodiazepines are allowed for an epileptic indication and as rescue medication during the ≥5-day drug-free period.
24. Using prohibited medication.
25. Pregnancy.
26. Any other condition or circumstance that, in the opinion of the investigator, could compromise the subject’s ability to comply with the study protocol.
*For clarification, an acute treatment for a seizure during the study (e.g. in the emergency room) is allowed and is not considered a deviation. |
Vizit 1 (-1-től -7 napig)
1. Álrohamok a kórtörténetben.
2. Csak clusterben jelentkező rohamok.
3. Absence, myoklónusos, klónusos, tónusos és atónusos rohamok a kórtörténetben.
4. A Vizit 1 előtti 12 hónapban dokumentált elsődlegesen generalizált epilepsziára utaló EEG leletek.
5. A Vizit 1 előtti 3 hónapban status epilepticus jelentkezése.
6. Mágneses rezonancia képalkotó vagy computer tomográf által kimutatott ismert progresszív idegrendszeri betegség (progresszív agyi betegség, progresszív cerebrális lézió által kiváltott szekunder epilepszia).
7. Korábban vagy jelenleg szedett bármilyen antiepileptikum (AED), kivéve egyetlen AED használata a Vizit 1 előtt maximum 2 hétig.
8. Az ESL vagy carbamazepine (CBZ) korábbi rendszeres használata (előzetes használatuk akut kezelésként rohamra sürgősségi esetben nem kizáró kritérium).
9. Mono-amin oxidáz inhibitorok (MAOIs), triciklikus antidepresszánsok, nefazodone, isoniazid vagy proteáz inhibitorok vagy valamilyen más antiretrovírális szerek (pld. efavirenz) használata, amelyek megnövelhetik a CBZ-CR szintjeit.
10. Ismert túlérzékenység a carboxamide származékaira vagy triciklikus antidepresszánsokra.
11. Nem kontrollált pszichiátriai rendellenesség vagy kedélyállapot zavar a kórtörténetben, ami elektrokonvulzív vagy gyógyszeres terápiát igényelt az előző 6 hónapban. Öngyilkossági kísérlet, skizofrénia, krónikus kezelés benzodiazepinekkel (kivéve a rövid hatású benzodiazepineket) vagy barbiturátokkal a kórtörténetben.
12. Klinikailag megítélt öngyilkossági kockázat a vizsgáló véleménye szerint, a klinikai interjúra és a Columbia Öngyilkosság Súlyosságot Értékelő Skálára (C-SSRS) alapozva.
13. Alkohol, drog vagy gyógyszer abúzus a kórtörténetben az elmúlt 2 évben.
14. Kontrollálatlan szív (beleértve az atrioventrikuláris blokkot vagy más klinikailag szignifikáns elektrokardiográfiás rendellenességeket), vese, máj, endokrin, gyomorbél, anyagcsere, hematológiai vagy onkológiai rendellenesség.
15. Csontvelő depresszió a kórelőzményben.
16. Hepatikus porphyria a kórelőzményben (pld: akut intermittáló porphyria, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda).
17. Releváns klinikai laboratóriumi abnormalitások (pld: nátrium <130 mmol/L, alanine vagy aszpartát transzamináz értéke magasabb a normál érték felső határának 2-szeresénél, fehér vérsejtszám <3000 sejt/mm3) (Vizit 1-nél mért).
18. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) <60 mL/min/1.73m² (Vizit 1-nél mért).
19. Ázsiai származású alanyok, akinek tesztje pozitív a HLA-B*1502 allélra.
20. Terhesség vagy szoptatás.
21. Más gyógyszer klinikai vizsgálatában való részvétel a vizsgálat előtti 2 hónapban vagy a vizsgálati gyógyszer (IMP) ötszörös felezési idején belül kapta a vizsgálati gyógyszert, bármelyik is hosszabb.
22. Bármilyen olyan állapot vagy körülmény, ami a vizsgáló megítélése szerint az alany részéről kérdésessé teheti a vizsgálati protokoll feltételeinek teljesítését.
Vizit A1 (1. Nap)
23. Korábban vagy jelenleg szedett bármilyen AED kivéve egyetlen AED használata maximum 2 hétig a Vizit 1 előtt, és a Vizit A1 előtt legalább 5 napi gyógyszermentesség. Benzodiazepinek megengedettek epilepszia indikációjában, és mint mentő gyógyszer az 5 napos vagy annál hosszabb gyógyszermentes periódusban.
24. Tiltott gyógyszerek használata.
25. Terhesség.
26. Bármilyen olyan állapot vagy körülmény, ami a vizsgáló megítélése szerint az alany részéről kérdésessé teheti a vizsgálati protokoll feltételeinek teljesítését.
*Pontosítva, egy roham akut kezelése a vizsgálat során (pl. a sürgősségin) megengedett és nem minősül deviációnak. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects in the per protocol set who are seizure free for the entire 26-week Evaluation Period at the last received dose level. |
| A per protocol halmaz (~a kezelési szándék (intention-to-treat [ITT]) halmaz alanyainak azon hányada, akik rohammentesek az utolsó dózisszint teljes 26 hetes Értékelési Időszakában. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| time-frame 26 weeks |
| időkeret 26 hét |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To further demonstrate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of ESL in this patient population at the doses used.
• Proportion of subjects in the ITT set without a seizure during the 26-week Evaluation Period at the last evaluated dose.
• Proportion of subjects in the “Subset of per-protocol” set (SPP; all subjects of the PP set excluding all subjects discontinuing the study before reaching the end of the 26 week Evaluation Period for any reasons not linked to efficacy) without a seizure during the 26-week Evaluation Period at the last evaluated dose.
The following variables will be analyzed for the PP and the ITT set:
• Proportion of seizure-free subjects during 1 year of treatment at the last evaluated dose, where the end of the 1-year period is defined as the same start date as for the 26 week evaluation +365 days.
• Time to first seizure at the last evaluated dose.
• Treatment retention time at the last evaluated dose, where treatment retention time is defined as the time of the first occurrence of one of the following: withdrawal of IMP due to AEs or due to lack of efficacy.
• Time to withdrawal for any reason at the last evaluated dose.
• Time to treatment failure at the first evaluated dose, defined as the time of the first occurrence of one of the following: seizure, withdrawal of IMP due to AE or due to lack of efficacy.
• Dose level at which subjects reached 26-week seizure freedom.
• Changes in quality of life assessed using the QOLIE-31. |
Az ESL hatásosságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának további bizonyítása ebben a betegpopulációban az alkalmazott dózisok mellett.
• Az ITT halmaz azon alanyainak hányada, akik az utolsó értékelt dózison a 26 hetes Értékelési Periódusban rohamnélküliek.
• A „protokoll szerinti részhalmaz” (~SPP; a PP halmaz minden alanya, kivéve azokat, aki a hatásosságtól eltérő bármely más ok miatt a 26 hetes Értékelési Periódus vége előtt szakítják meg a vizsgálatot) azon alanyainak hányada, akik az utolsó értékelt dózison a 26 hetes Értékelési Periódusban rohamnélküliek.
Az alábbi változókat analizálják a PP és az ITT halmazban:
• 1-éves kezelés alatt az utolsó értékelt dózison rohammentes alanyok hányada, ahol az 1-éves periódus vége úgy határozható meg, mint a 26-hetes értékelés +365 nap kezdete.
• Az utolsó értékelt dózison az első rohamig eltelt idő.
• Kezelés visszatartásának (retenció) ideje az utolsó értékelt dózison, ahol a kezelés visszatartásának ideje a következők egyikének első megjelenési ideje: a vizsgálati készítmény (IMP) AE-k vagy hatástalanság miatti visszavonása.
• Az utolsó értékelt dózison bármilyen okból adódó a visszavonásig (withdrawal) eltelt idő.
• Az első értékelt dózison a kezelési sikertelenségig eltelt idő, a következők egyikének első megjelenési idejeként meghatározva: roham, a vizsgálati készítmény (IMP) AE-k vagy hatástalanság miatti visszavonása.
• Dózisszint, melyen az alanyok 26 hetes rohammentességet értek el.
• Változások az életminőségben, QOLIE-31 használatával értékelve. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| maximum time-frame: up to 300 weeks |
| maximum időkeret: 300 hét |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the last subject’s last visit, which is
• PSV for all subjects not participating in the open-label extension study,
• EOT for all subjects who were on treatment with double-blind CBZ-CR and are now participating in the open-label extension study, and
• last EPV for all subjects on treatment with double-blind ESL who plan on participating in the open-label extension study. |
A vizsgálat végének meghatározása mint az utolsó beteg utolsó vizitje, ami
• PSV minden beteg számára, akik nem vesznek részt a nyílt, kiterjesztett vizsgálatban,
• EOT minden beteg számára, akik a kettős vak vizsgálat során CBZ-CR kezelést kaptak és most részt vesznek a nyílt, kiterjesztett vizsgálatban, és
• utolsó EPV minden beteg számára, akik a kettős vak vizsgálat során ESL kezelést kaptak és tervezik a nyílt, kiterjesztett vizsgálatban való részvételt.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
