Clinical Trial Results:
Multicenter, Double-blind, Randomized, Parallel-group, Monotherapy, Active-control Study to Determine the Efficacy and Safety of Daclizumab High Yield Process (DAC HYP) Versus Avonex® (Interferon Beta-1a) in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
Due to a system error, the data reported in v1 is not correct and has been removed from public view.
Summary
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EudraCT number |
2009-012500-11 |
Trial protocol |
IE FR DE CZ HU FI SE ES GB GR IT DK SI |
Global end of trial date |
28 Jul 2014
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
19 Feb 2016
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First version publication date |
12 Aug 2015
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Other versions |
v1 (removed from public view) |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
205MS301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01064401 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Jul 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Jul 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary study objective is to test the superiority of Daclizumab High Yield Process (DAC HYP) compared with interferon β-1a (IFN β-1a) in preventing multiple sclerosis (MS) relapse in participants with relapsing remitting multiple sclerosis.
The secondary study objectives are to test the superiority of DAC HYP compared with IFN β-1a in slowing functional decline and disability progression and maintaining quality of life in this participant population.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations being performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study. Through the informed consent process each subject was made aware of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 May 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 451
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 217
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 198
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 129
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 111
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 85
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Moldova, Republic of: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
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Worldwide total number of subjects |
1841
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EEA total number of subjects |
994
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1841
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study included a 4-week screening period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Interferon beta-1a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Interferon beta-1a (IFN β-1a) 30 µg IM injection once weekly plus placebo to DAC HYP SC once every 4 weeks for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Interferon beta-1A
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avonex
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Avonex was supplied in treatment kits that were dispensed to subjects at each visit and contained a sufficient supply of Avonex prefilled syringes and IM needles for each dosing interval. Subjects were instructed on how to perform injections at home.
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Investigational medicinal product name |
Placebo to DAC HYP
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo to DAC HYP was prepared and administered in an identical manner to DAC HYP.
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Arm title
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Daclizumab High Yield Process | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
DAC HYP 150 mg subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks plus placebo to IFN β-1a intramuscular (IM) injection once weekly for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Daclizumab HYP
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Investigational medicinal product code |
BIIB019
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Other name |
DAC HYP
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
The individual preparing the DAC HYP carefully reviewed the instructions provided in the Directions for Handling and Administration, which superseded all other references (e.g., the DAC HYP Investigator Brochure), and DAC HYP was administered by staff in the clinic at the monthly visits. Subjects received SC injections of DAC HYP in one or more of the following locations: the back of the upper arm, the thigh, or the abdomen.
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Investigational medicinal product name |
Placebo to Avonex
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Placebo to Avonex was supplied in treatment kits, which was dispensed to subjects at each visit and contained a sufficient supply of Avonex placebo prefilled syringes and IM needles for each dosing interval. Subjects were instructed on how to perform injections at home.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Interferon beta-1a
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Reporting group description |
Interferon beta-1a (IFN β-1a) 30 µg IM injection once weekly plus placebo to DAC HYP SC once every 4 weeks for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Daclizumab High Yield Process
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Reporting group description |
DAC HYP 150 mg subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks plus placebo to IFN β-1a intramuscular (IM) injection once weekly for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Interferon beta-1a
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Reporting group description |
Interferon beta-1a (IFN β-1a) 30 µg IM injection once weekly plus placebo to DAC HYP SC once every 4 weeks for 96 to 144 weeks | ||
Reporting group title |
Daclizumab High Yield Process
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Reporting group description |
DAC HYP 150 mg subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks plus placebo to IFN β-1a intramuscular (IM) injection once weekly for 96 to 144 weeks |
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End point title |
Adjusted Annualized Relapse Rate (ARR) | ||||||||||||
End point description |
Relapses are defined as new or recurrent neurological symptoms not associated with fever or infection, lasting at least 24 hours, and accompanied by new objective neurological findings upon examination by the examining neurologist. Only relapses confirmed by Independent Neurology Evaluation Committee (INEC) are included in this analysis. Adjusted ARR was estimated from a negative binomial regression model adjusted for the baseline relapse rate, history of prior IFN beta use, baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS; ≤ 2.5 vs > 2.5) and baseline age (≤ 35 vs > 35). Data after subjects switched to alternative MS medications are excluded.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 144 weeks
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Notes [1] - subject with a relapse; number of relapses analyzed = 643 [2] - subject with a relapse; number of relapses analyzed = 402 |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Daclizumab High Yield Process v Interferon beta-1a
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Number of subjects included in analysis |
652
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.55
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.469 | ||||||||||||
upper limit |
0.645 | ||||||||||||
Notes [3] - Estimated from a negative binomial regression model adjusted for the baseline relapse rate, history of prior IFN beta use, baseline EDSS (≤ 2.5 vs > 2.5) and baseline age (≤ 35 vs > 35). |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a v Daclizumab High Yield Process
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Number of subjects included in analysis |
652
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
percent reduction | ||||||||||||
Point estimate |
45
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
35.5 | ||||||||||||
upper limit |
53.1 |
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End point title |
Adjusted Mean Number of New or Newly Enlarging T2 Hyperintense Lesions up to Week 96 | ||||||||||||
End point description |
Assessed by brain magnetic resonance imaging (MRI). Estimated from a negative binomial regression model, adjusted for baseline volume of T2 hyperintense lesions, history of prior IFN beta use and baseline age (≤ 35 vs > 35). To account for the timing of the MRI measurement, the logarithmic transformation of the scan number of the MRI assessment was included in the model as the 'offset' parameter. Observed data after subjects switched to alternative MS medications are excluded. Missing data are not imputed. Only observed new or newly enlarging T2 lesions at the last visit of the subject up to Week 96 visit are used in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 96 weeks
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Notes [4] - subjects with baseline and at least 1 post-baseline MRI measurement [5] - subjects with baseline and at least 1 post-baseline MRI measurement |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Subjects With Sustained Disability Progression at 144 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Sustained disability progression is defined as: at least a 1.0-point increase on the Expanded Disability Status Scale (EDSS) from Baseline EDSS ≥1.0 that is sustained for 12 weeks, or at least a 1.5-point increase on the EDSS from baseline EDSS = 0 that is sustained for 12 weeks. The EDSS measures the disability status of people with multiple sclerosis on a scale that ranges from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. Estimated proportion of subjects with progression is based on the Kaplan-Meier product limit method. Subjects were censored at the time of withdrawal/switch if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression. Subjects with a tentative progression at the End of Treatment Period Visit (or the last EDSS assessment prior to alternative MS start date) and no confirmation assessment were censored at their last EDSS assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through 144 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Subjects Relapse-free at Week 144 | ||||||||||||
End point description |
Relapses are defined as new or recurrent neurological symptoms not associated with fever or infection, lasting at least 24 hours, and accompanied by new objective neurological findings upon examination by the Examining Neurologist. Only relapses confirmed by INEC are included in this analysis. Data after subjects switched to alternative MS medications are excluded. The estimated proportion of subjects relapse-free at Week 144 is based on the Kaplan-Meier product limit method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
144 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With a ≥ 7.5 Point Worsening From Baseline in the Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) Physical Impact Score at 96 Weeks | ||||||||||||
End point description |
The MSIS-29 is a 29-item disease-specific patient-reported outcome measure that has been developed and validated to examine the physical and psychological impact of MS from a patient’s perspective; it measures physical and psychological items. Worsening in the MSIS-29 physical score is defined as an increase of ≥ 7.5 points in the MSIS-29 physical score at 96 weeks compared to baseline. If a subject was missing data for less than 10 of the 20 items that make up the physical score, then the mean of the non-missing items were used for the missing items. If a subject was missing 10 or more of the 20 items that make up the physical score, or missing the questionnaire entirely, or if the questionnaire was completed after the subject switched to alternative MS medication, a random effects model was used to estimate the MSIS-29 physical score.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and 96 weeks
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Notes [6] - subjects with an assessment at baseline and Week 96 [7] - subjects with an assessment at baseline and Week 96 |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All events were collected from Baseline through Week 164 (end of Post-dosing period).
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Adverse event reporting additional description |
Treatment emergent events are reported. Events are considered treatment emergent if they occurred on or after the first dosing date and up to 180 days after the last dosing date.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
IFN beta-1a 30 mcg
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Reporting group description |
IFN β-1a 30 µg IM injection once weekly plus placebo to DAC HYP SC once every 4 weeks for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DAC HYP 150 mg
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Reporting group description |
DAC HYP 150 mg subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks plus placebo to IFN β-1a intramuscular (IM) injection once weekly for 96 to 144 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 May 2011 |
The primary reasons for this amendment to Protocol 205MS301 were to:
- Increase subject monitoring for laboratory signals related to hepatic function (liver function tests [LFTs] will be assessed monthly throughout the treatment period), and update criteria for temporary suspension and discontinuation of study treatment for subjects who develop elevations in alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or total bilirubin. Subjects who must permanently discontinue study treatment due to elevated LFTs will be evaluated for possible toxicological, infectious, immunological, and metabolic causes of liver injury.
- Provide additional guidance to Investigators on the evaluation and management of cutaneous events.
- Increase the sample size for the study from 1500 to 1800 subjects based on recent clinical studies that suggested a lower annualized relapse rate for the IFN β-1a group. |
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10 Mar 2012 |
The primary reasons for this amendment to Protocol 205MS301 were to:
- Prohibit concomitant treatment with medications that have an established association with hepatotoxicity or cutaneous hypersensitivity reactions.
- Provide monthly liver function testing results to the Treating Neurologist prior to administration of study treatment. |
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29 Apr 2013 |
The primary reasons for this amendment to Protocol 205MS301 were to:
- Modify the definition and rank ordering of some secondary and additional endpoints
- Update the statistical analysis section in the protocol: In the protocol version 1 for Study 205MS301, it was stated that efficacy analyses in the trial would first be tested at the 0.04 significance level, and if they were negative, they would then be tested at the 0.01 significance level in the subgroup of subjects who were positive at Baseline for the DAC HYP response signature. Based on the results from exploratory analyses that were performed on Study 205MS201 biomarker data, and in accordance with the original design of Study 205MS301, the sponsor then amended protocol for Study 205MS301 on 29 April 2013 (approximately 11 months prior to the end of Study 205MS301 Treatment Period) to document this result, removed the reference to the response signature from the analysis plan, and clarifed that all efficacy analyses in Study 205MS301 would be performed at the standard 0.05 significance level. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |