Clinical Trial Results:
PHASE 3, RANDOMIZED, OPEN LABEL STUDY OF THE EFFICACY AND SAFETY OF PF-02341066 VERSUS STANDARD OF CARE CHEMOTHERAPY (PEMETREXED OR DOCETAXEL) IN PATIENTS WITH ADVANCED NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) HARBORING A TRANSLOCATION OR INVERSION EVENT INVOLVING THE ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK) GENE LOCUS
Summary
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EudraCT number |
2009-012595-27 |
Trial protocol |
GB NL DE PL ES HU FR GR IT IE BG SE |
Global end of trial date |
05 Jan 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Nov 2016
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First version publication date |
19 Nov 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A8081007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00932893 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc.
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Sponsor organisation address |
235 East 42nd Street, New York, United States, 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., 001 18007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., 001 18007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Jun 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Mar 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Jan 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that crizotinib was superior to standard of care chemotherapy, pemetrexed or docetaxel, in prolonging Progression Free Survival (PFS) in patients with advanced Non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors harbor a translocation or inversion event involving the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene locus and who had received only 1 prior chemotherapy regimen for advanced NSCLC and this regimen must have been platinum-based.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Council on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. In addition, all local regulatory requirements were followed; in particular, those affording greater protection to the safety of study participants.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
66 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Worldwide total number of subjects |
347
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EEA total number of subjects |
131
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
297
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From 65 to 84 years |
49
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
histologically or cytologically proven diagnosis of locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer; positive for translocation or inversion in ALK gene locus; progressive disease after only 1 prior platinum based chemotherapy regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening procedures were completed up to 28 days before randomization to study treatment. Post-screening, 4 participants discontinued the study and did not go on to receive the first dose of study treatment. A total of 343 participants were randomized and received at least one dose of study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Crizotinib | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Crizotinib (PF-02341066) 250 mg (administered as two 100-mg tablets and one 50-mg tablet) orally twice daily continuously in 21-day cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
PF-02341066
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg tablets twice a day
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Arm title
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Chemotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Pemetrexed 500 mg per square meter (mg/m^2) intravenous infusion over 10 minutes or docetaxel 75 mg/m^2 intravenous infusion over 1 hour on Day 1 of 21-day cycle, as per investigator discretion. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pemetrexed or Docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intramuscular and intravenous use
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Dosage and administration details |
500mg/m2 of pemetrexed or 75mg/m2 of docetaxel
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 173 subjects were enrolled however 1 subject withdrew prior to treatment and was never treated. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 174 subjects were enrolled however 3 subjects withdrew prior to treatment and were never treated. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Crizotinib
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Reporting group description |
Crizotinib (PF-02341066) 250 mg (administered as two 100-mg tablets and one 50-mg tablet) orally twice daily continuously in 21-day cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Pemetrexed 500 mg per square meter (mg/m^2) intravenous infusion over 10 minutes or docetaxel 75 mg/m^2 intravenous infusion over 1 hour on Day 1 of 21-day cycle, as per investigator discretion. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Crizotinib
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Reporting group description |
Crizotinib (PF-02341066) 250 mg (administered as two 100-mg tablets and one 50-mg tablet) orally twice daily continuously in 21-day cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||
Reporting group title |
Chemotherapy
|
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Reporting group description |
Pemetrexed 500 mg per square meter (mg/m^2) intravenous infusion over 10 minutes or docetaxel 75 mg/m^2 intravenous infusion over 1 hour on Day 1 of 21-day cycle, as per investigator discretion. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS: Time in months from randomization to first documentation of objective disease progression as determined by independent radiology review or to death due to any cause, whichever occurred first. PFS was calculated as (first event date minus the date of randomization plus 1) divided by 30.4. Progression is defined using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria version 1.1 (RECIST v1.1), as at least a 20% increase (including an absolute increase of at least 5 mm) in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study and/or unequivocal progression of existing non-target lesions and/or appearance of 1 or more new lesions.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization until progressive disease (PD) or initiation of antitumor therapy in the absence of PD or death, assessed every 6 weeks (up to 112 weeks)
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Statistical analysis title |
Progression Free Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was obtained from 1-sided log-rank test stratified by Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) score, brain metastases, and prior epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR TKI) treatment. The hazard ratio and corresponding 95% confidence interval (CI) from the stratified Cox Proportional Hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
347
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.487
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.371 | ||||||||||||
upper limit |
0.638 | ||||||||||||
Notes [1] - To control family-wise Type 1 error, a step-down procedure was applied in following order: PFS, objective response rate (ORR), overall survival (OS), and disease control rate (DCR). Statistical significance: 1-sided at alpha=0.025. |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS: Time in months from randomization to date of death due to any cause. OS was calculated as (the death date minus the date of randomization plus 1) divided by 30.4.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until death (up to 4.5 years)
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Statistical analysis title |
Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was obtained from 1-sided log-rank test stratified by ECOG PS score, brain metastases, and prior EGFR TKI treatment. The hazard ratio and corresponding 95% CI from the stratified Cox proportional hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
347
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1145 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.854
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.661 | ||||||||||||
upper limit |
1.104 | ||||||||||||
Notes [2] - Statistical significance: 1-sided at alpha=0.025 |
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End point title |
Overall Survival Probability at Months 6 and 12 | ||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival probability at Month 6 and 12 was defined as the probability of survival at 6 and 12 months respectively, after the randomization of study treatment. The survival probability was estimated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 6, 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with objective response based on assessment of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions and normalization of tumor marker level, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 millimeter [mm] short axis). PR: at least 30 percent (%) decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters persistence of one or more non-target lesion(s) and/or maintenance of tumor marker level above the normal limits. Objective response is based on independent radiology review.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until PD or initiation of antitumor therapy in the absence of PD or death, assessed every 6 weeks (up to 112 weeks)
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Statistical analysis title |
Participants % with OR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was obtained from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratified by ECOG PS, brain metastases, and prior EGFR TKI treatment. The risk ratio and corresponding 95% CI from the stratified CMH test were also reported.
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Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
347
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
3.394
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
2.463 | ||||||||||||
upper limit |
4.676 | ||||||||||||
Notes [3] - Statistical significance: 2-sided at alpha=0.025. |
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End point title |
Percentage of Participants With Disease Control at Week 6 | ||||||||||||
End point description |
Disease control: participants with CR, PR, or stable disease (SD) according to RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions and normalization of tumor marker level, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis). PR: at least 30 % decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters persistence of one or more non-target lesion(s) and/or maintenance of tumor marker level above the normal limits. SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for progressive disease (PD), taking as reference the smallest sum diameters while on study. PD: at least a 20% increase (including an absolute increase of at least 5 mm) in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study and/or unequivocal progression of existing non-target lesions and/or appearance of 1 or more new lesions. Disease control is based on independent radiology review.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 6
|
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Statistical analysis title |
Participants % With Disease Control at Week 6 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was obtained from CMH test stratified by ECOG PS, brain metastases, and prior EGFR TKI treatment. The risk ratio and corresponding 95% CI from the stratified CMH test were also reported.
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Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
347
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.502
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.297 | ||||||||||||
upper limit |
1.741 | ||||||||||||
Notes [4] - Statistical significance: 2-sided at alpha=0.0004. |
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End point title |
Percentage of Participants With Disease Control at Week 12 | ||||||||||||
End point description |
Disease control: participants with CR, PR, or SD according to RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions and normalization of tumor marker level, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis). PR: at least 30 % decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters persistence of one or more non-target lesion(s) and/or maintenance of tumor marker level above the normal limits. SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, taking as reference the smallest sum diameters while on study. PD: at least a 20% increase (including an absolute increase of at least 5 mm) in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study and/or unequivocal progression of existing non-target lesions and/or appearance of 1 or more new lesions.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Week 12
|
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Statistical analysis title |
Participants % With Disease Control at Week 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was obtained from CMH test stratified by ECOG PS, brain metastases, and prior EGFR TKI treatment. The risk ratio and corresponding 95% CI from the stratified CMH test were also reported.
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||||||||||||
Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
347
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.697
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.368 | ||||||||||||
upper limit |
2.103 | ||||||||||||
Notes [5] - Statistical significance: 2-sided at alpha=0.0004. |
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End point title |
Duration of Response (DR) | ||||||||||||
End point description |
Time in weeks from the first documentation of objective tumor response to objective tumor progression or death due to any cause. Duration of tumor response was calculated as (the date of the first documentation of objective tumor progression or death due to any cause minus the date of the first CR or PR that was subsequently confirmed plus 1) divided by 7.02. DR was calculated for the subgroup of participants with a confirmed objective tumor response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until PD or initiation of antitumor therapy in the absence of PD or death, assessed every 6 weeks (up to 112 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Tumor Response (TTR) | ||||||||||||
End point description |
Time from date of randomization to first documentation of objective tumor response. TTR was calculated for the subgroup of participants with objective tumor response. Objective tumor response was defined as CR or PR according to RECIST v1.1. CR: disappearance of all target and non-target lesions and normalization of tumor marker level, all lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm short axis). PR: at least 30 % decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters persistence of one or more non-target lesion(s) and/or maintenance of tumor marker level above the normal limits.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until PD or initiation of antitumor therapy in the absence of PD or death, assessed every 6 weeks (up to 112 weeks)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Concentration of Crizotinib [6] | ||||||||||||||||||
End point description |
Only participants receiving crizotinib were to be analyzed for this outcome measure as per planned analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Cycle 1 Day 1 and Cycle Day 15, and Day 1 of Cycle 1, 2, 3, 5
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only participants receiving crizotinib were to be analyzed for this outcome measure as per planned analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Categorical Maximum QTcF for Crizotinib [7] | ||||||||||||||
End point description |
QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF): QT interval (time corresponding to the beginning of depolarization to re-polarization of the ventricles) divided by cube root of RR interval. Maximum QTcF was categorized as less than (<) 450 milliseconds (msec), 450 msec to <480 msec, 480 msec to <500 msec, and more than or equal to (>=) 500 msec. A participant is reported only once under the maximum QTcF interval observed at any of the time-points. Only participants receiving crizotinib were to be analyzed for this outcome measure as per planned analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Day 1 of Cycle 1, 2 to 6 hours post-dose on Day 1 of Cycle 1, 2
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only participants receiving crizotinib were to be analyzed for this outcome measure as per planned analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Concentration of Soluble c-Met Ectodomain and Hepatocyte Growth Factor Scatter Proteins | |||||||||||||||||||||
End point description |
Descriptive statistics (absolute value and change from baseline as measured by ratio to baseline) for each best overall response category (CR, PR, SD, PD or combined) have been used to summarize the data from optional soluble c-Met ectodomain assays for crizotinib treated patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Day 1 of Cycle 1, 2 to 6 hours post-dose on Day 1 of Cycle 2, end of treatment (up to 112 weeks)
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Notes [8] - Participants from the SA population that received crizotinib were used for this analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Deterioration (TTD) in Participant Reported Pain, Dyspnea, and Cough | ||||||||||||
End point description |
TTD in pain (pain in chest from European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Supplement Module for Lung Cancer [EORTC QLQ-LC13]), dyspnea (from EORTC QLQ-LC13), or cough (from EORTC QLQ-LC13) symptoms was defined as the time from randomization to the earliest time the participant's score showed a 10 point or higher increase from baseline in any of the three symptoms from the instrument. The transformed score of pain, dyspnea, and cough symptom scales of EORTC QLQ-LC13 range from 0 to 100, greater scores = higher symptom severity.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (up to 112 weeks)
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Statistical analysis title |
TTD in Participant Reported Pain, Dyspnea & Cough | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The p-value was obtained from 2-sided unstratified log-rank test. The hazard ratio and corresponding 95% CI from the Cox Proportional Hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Crizotinib v Chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
313
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.497
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.373 | ||||||||||||
upper limit |
0.661 |
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End point title |
European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30: included global health status/quality of life (QoL), functional scales (physical, role, cognitive, emotional, and social), symptom scales (fatigue, pain, nausea/vomiting), and single items (dyspnea, appetite loss, insomnia, constipation, diarrhea, and financial difficulties). Most questions used 4- point scale (1 'Not at All' to 4 'Very Much'); 2 questions used 7-point scale (1 'Very Poor' to 7 'Excellent'). Scores averaged, transformed to 0-100 scale; higher score for Global Qol/functional scales=better level of QoL/functioning or higher score for symptom scale=greater degree of symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day (D) 1 of each cycle (C) until disease progression, end of treatment (EOT, up to 112 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Supplement Module for Lung Cancer (EORTC QLQ-LC13) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
QLQ-LC13 consisted of 13 questions relating to disease symptoms specific to lung cancer and treatment side effects typical of treatment with chemotherapy and radiotherapy. The 13 questions comprised 1 multi-item scale for dyspnea and 10 single-item symptoms and side effects (coughing, hemoptysis, sore mouth, dysphagia, peripheral neuropathy, alopecia, chest pain, arm pain, other pain, and medicine for pain). Recall period: past week; response range: 1 'Not at All' to 4 'Very Much'. Scores averaged, transformed to 0-100 scale; higher symptom score = greater degree of symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of each cycle until disease progression, end of treatment (up to 112 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
European Quality of Life - 5 Dimensional (EQ-5D) Visual Analog Scale (VAS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D: participant rated questionnaire to assess health-related quality of life in terms of a single index value. The VAS component rates current health state on a scale from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state); higher scores indicate a better health state.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of each cycle until disease progression, end of treatment (up to 112 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Active reporting period is from the time of informed consent until at least 28 days after the last dose of study treatment.
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Adverse event reporting additional description |
All causality (serious and non-serious) AEs have been reported. Non-serious AEs above the 5% threshold are reported herein. All causality deaths include deaths not related to the trial. Deaths resulting from AEs include all deaths considered to be causally related to AEs. All information are taken from the safety database.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Chemotherapy
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Reporting group description |
Pemetrexed 500 mg/m^2 intravenous infusion over 10 minutes or docetaxel 75 mg/m^2 intravenous infusion over 1 hour on Day 1 of 21-day cycle, as per investigator discretion. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crizotinib
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Reporting group description |
Crizotinib (PF-02341066) 250 mg (administered as two 100-mg tablets and one 50-mg tablet) orally twice daily continuously in 21-day cycles. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent occurred. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Aug 2009 |
Protocol was updated based on feedback from a Special Protocol Assessment completed by the Federal Drug Administration (FDA). Specific changes were to central laboratory requirements for ALK testing; entry criteria modifications; survival analysis modifications; PK requirements were updated; sample size for ECG substudy and independent radiology review requirements were modified. |
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23 Nov 2009 |
RECIST version 1.0 changed to version 1.1; CTCAE criteria changed from version 3.0 to version 4.0; primary endpoint changed from ORR to PFS, interim analysis timelines were updated; randomization block design updated; survival follow up period revised; tumor assessments were updated to be based on calendar and not cycle; toxicity management for pemetrexed and docetaxel updated; wound healing timelines was added; administration for PF 02341066 was updated to be with or without food; dose modification section for PF 02341066 updated based on safety database. |
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21 Dec 2009 |
Japan specific amendment: Modifications were made for Japanese sites only regarding eligibility criteria. |
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26 Jan 2010 |
Update to pemetrexed dosing administration and contraception requirements based on approved packet insert. |
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18 Feb 2010 |
France specific amendment: Modifications were made for French sites only to require all patients in France to have both MUGA scans (or echocardiograms) and ophthalmology examinations at scheduled times during the study. |
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08 Mar 2010 |
Ireland specific amendment: Modifications were made for Ireland sites only to require all patients for Irish sites to have a MUGA test at scheduled times during the study |
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22 Jun 2010 |
The patient reported VSAQ ALK was included, additional ECG monitoring was added for patients with QTc >500 msec, modifications of the eligibility criteria (which included cutoffs for hemoglobin and platelet counts) were included, washout period for cardiovascular (CV) or cerebrovascular events was decreased, hypertension exclusion criteria was deleted, all available scans required review by a third party radiology laboratory, a treatment delay to up to 42 days without requiring discontinuation was allowed; and metabolites of crizotinib were evaluated, if possible |
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05 Aug 2010 |
Additional safety monitoring for the potential AEs of pneumonitis were added and an exclusion criterion to exclude patients with known interstitial fibrosis or interstitial lung disease was added. |
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12 Jan 2011 |
Dose modifications for crizotinib updated; dose administration guidelines for docetaxel and pemetrexed updated; safety guidelines for potential cases of drug induced liver injury added; washout for palliative radiation changed. |
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09 Nov 2011 |
Sample size requirement was updated after planned interim analysis removed and study design assumptions revised post consultation and approval by the US FDA. Time to tumor response was added as a secondary endpoint. Duration of survival evaluation period was extended. Revised monitoring guidance for Hy’s Law and new safety and monitoring guidance for complex renal cysts development was added. Language was added regarding the Internal Oncology Business Unit Safety Data Monitoring Committee. Text modified in some sections to ensure compliance with the Sponsor protocol template. |
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21 Mar 2012 |
France specific amendment: Modifications were made for French sites only: safety information about Hy’s Law cases provided and dose modification rules were revised for patients with drug-related ALT increases. |
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31 Dec 2012 |
Modifications based on the country specific amendment for France regarding updated safety information about Hy's Law cases and such. A reduced schedule of assessments for ongoing patients in Arm A was provided. The total number of OS events required to conduct the final OS analysis was revised. Detailed description of patients of child bearing potential language as an inclusion criteria and detailed contraception guidelines were introduced to ensure consistency with updated Sponsor protocol. Text was added or replaced to ensure consistency with updated Pfizer protocol template language especially regarding medication error, and SAE reporting for Oncology studies after the active safety reporting period was clarified. Use of prophylactic antiemetics and concomitant acetaminophen/paracetamol was clarified. Prohibited medications use by topical administration was added. Pregnancy testing in response to IRBs/IECs and/or local regulations was clarified. Reporting of local cardiologist manual ECG overread was clarified. Corrections of typographical errors/omissions and other administrative inconsistencies were made throughout the protocol. |
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03 Dec 2014 |
Blood sample collection for hematology and blood chemistries will now be during non visit cycles. Survival follow up data collection text clarified to be collected until the required number of Overall Survival events has been reached or until death, whichever is earlier. Reduced Schedule of Activities was introduced for patients still ongoing after Secondary Overall Survival endpoint is reached. Dose modification and adverse event management guidance were revised for bradycardia and pneumonitis, based on the updated safety information. Some text was revised to ensure consistency with updated Sponsor protocol template language especially regarding contraception guidelines, pregnancy testing, and serious adverse event reporting for Oncology studies after permanent discontinuation of study treatment. Corrections of typographical errors and other administrative inconsistencies were made throughout the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
No analyses of ALK fusion variants or protein expression were done due to limited slide stability of unstained tissue sections required for immunohistochemistry and no nucleic acid based assay was available to identify specific ALK gene fusion. |