Clinical Trial Results:
A Phase 2 Open-label, AC220 Monotherapy Efficacy (ACE) Study in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) with and without FLT3-ITD Activating Mutations
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Summary
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EudraCT number |
2009-013093-41 |
Trial protocol |
FR DE ES NL PL IT GB |
Global end of trial date |
31 Dec 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Dec 2018
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First version publication date |
23 Dec 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC220-002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00989261 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Daiichi Sankyo, Inc.
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Sponsor organisation address |
211 Mt. Airy Road, Basking Ridge, United States, 07920
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Public contact |
Global Clinical Leader, Daiichi Sankyo, Inc., 1 9089926400,
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Scientific contact |
Global Clinical Leader, Daiichi Sankyo, Inc., 1 9089926400,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Sep 2012
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Sep 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Determination of:
•Overall complete remission rate, defined as the confirmed rate of complete remission (CR) plus complete remission with incomplete platelet (CRp) or incomplete hematological recovery (CRi) ( ie, CR + CRp + CRi)
•Complete remission rate, defined as the confirmed rate of CR
The basic results in the Clinical Study Report reflected here, focus on the combined data across both the Exploratory and Confirmatory Stages, as the results were able to be integrated and, in doing so, provide a more robust perspective on the objectives. All combination data tables were reprogrammed based on the original data and the results were validated. Of note, the SAP was not modified to reflect the presentation of the combination output.
The key analyses for all disease assessment-related endpoints were carried out on the derived response rate based on local morphology using the Safety Analysis Set, equivalent to a traditional Intent-To-Treat Analysis Set.
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Protection of trial subjects |
This trial was conducted under ICH E6 Good Clinical Practices, which has its foundation in the Declaration of Helsinki. Subjects were allowed to continue taking the compound after trial completion, as long as it was providing benefit (compassionate use).
A single scheduled review of efficacy data was conducted by an independent Data Monitoring Committee (DMC) for recommendation whether to continue the study from the Exploratory Stage into the Confirmatory Stage. The DMC reviewed trial safety data in an ongoing fashion as detailed below.
The DMC was responsible for safeguarding the interests of study subjects, assessing the safety and efficacy of the interventions during the study, and for monitoring the overall conduct of the clinical study. The DMC was tasked with providing recommendations about stopping or continuing the study. The DMC was responsible for confirming the safety and related parameters including corrected QT interval (QTc) prolongation interval and primary response data to be monitored, as defined in the protocol, and discussed the frequency of DMC meetings and criteria for making recommendations to the Sponsor. Safety/study integrity reviews were held during protocol enrollment and follow-up, to review safety information, response data and factors relating to quality of study conduct. Because this was an open-label study, the DMC members were not blinded to a subject’s or a group’s treatment.
The DMC was advisory to the Sponsor. The Sponsor had the responsibility to promptly review the DMC recommendations, to decide whether to continue, modify or terminate the study, and to determine whether amendments to the protocol or changes in study conduct were required.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Nov 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Ethical reason | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 145
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Worldwide total number of subjects |
333
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EEA total number of subjects |
184
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
186
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From 65 to 84 years |
145
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Of all potential participants screened, a total of 333 patients were enrolled in nine countries. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cohort 1 was to include subjects 60 years of age or older who relapsed within 1 year after first line chemotherapy regimen, with or without consolidation, or were primary refractory to first line chemotherapy. - Exploratory (N=24): FLT3-ITD(+): n=22; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=133): FLT3-ITD(+): n=90; FLT-ITD(-): n=42; unknown: n=1 - Total (N=157): FLT3-ITD(+): n=112; FLT-ITD(-): n=44; unknown: n=1 | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Quizartinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Compound AC220
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Quizartinib administered as a once daily oral solution given continuously as 28-day treatment cycles, without any rest periods, until disease progression, relapse, intolerance to the drug, or elective allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)
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Arm title
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Cohort 2 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cohort 2 was to include subjects 18 years of age or older, including those 60 years of age or older, who were relapsed or refractory after 1 second line (salvage) regimen, or after hematopoietic stem cell transplant (HSCT). - Exploratory (N=38): FLT3-ITD(+): n=36; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=138): FLT3-ITD(+): n=100; FLT-ITD(-): n=38; unknown: n=0 - Total (N=176): FLT3-ITD(+): n=136; FLT-ITD(-): n=40; unknown: n=0 | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Quizartinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Compound AC220
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Quizartinib administered as a once daily oral solution given continuously as 28-day treatment cycles, without any rest periods, until disease progression, relapse, intolerance to the drug, or elective allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Cohort 1 was to include subjects 60 years of age or older who relapsed within 1 year after first line chemotherapy regimen, with or without consolidation, or were primary refractory to first line chemotherapy. - Exploratory (N=24): FLT3-ITD(+): n=22; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=133): FLT3-ITD(+): n=90; FLT-ITD(-): n=42; unknown: n=1 - Total (N=157): FLT3-ITD(+): n=112; FLT-ITD(-): n=44; unknown: n=1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Cohort 2 was to include subjects 18 years of age or older, including those 60 years of age or older, who were relapsed or refractory after 1 second line (salvage) regimen, or after hematopoietic stem cell transplant (HSCT). - Exploratory (N=38): FLT3-ITD(+): n=36; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=138): FLT3-ITD(+): n=100; FLT-ITD(-): n=38; unknown: n=0 - Total (N=176): FLT3-ITD(+): n=136; FLT-ITD(-): n=40; unknown: n=0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Cohort 1 was to include subjects 60 years of age or older who relapsed within 1 year after first line chemotherapy regimen, with or without consolidation, or were primary refractory to first line chemotherapy. - Exploratory (N=24): FLT3-ITD(+): n=22; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=133): FLT3-ITD(+): n=90; FLT-ITD(-): n=42; unknown: n=1 - Total (N=157): FLT3-ITD(+): n=112; FLT-ITD(-): n=44; unknown: n=1 | ||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Cohort 2 was to include subjects 18 years of age or older, including those 60 years of age or older, who were relapsed or refractory after 1 second line (salvage) regimen, or after hematopoietic stem cell transplant (HSCT). - Exploratory (N=38): FLT3-ITD(+): n=36; FLT-ITD(-): n=2; unknown: n=0 - Confirmatory (N=138): FLT3-ITD(+): n=100; FLT-ITD(-): n=38; unknown: n=0 - Total (N=176): FLT3-ITD(+): n=136; FLT-ITD(-): n=40; unknown: n=0 | ||
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End point title |
Derived Disease Assessment Based on Local Morphology Including All On-Treatment Data (Safety Population, FLT3-ITD (+) Subjects) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Derived disease assessment based on local morphology of bone marrow disease performed by each local site pathologist, including all on-treatment data (Safety Population, FLT3-ITD(+) Patients)
Modified from Cheson et al, abbreviations used include the following: CR = complete remission; CRc = composite complete remission (CR + CRp + CRi); CRi = complete remission with incomplete hematological recovery, includes subjects who met CRia criteria plus subjects who met CRib criteria; CRia = all criteria specified for CR are met except for incomplete hematological recovery with residual neutropenia <1 × 109/L with or without complete platelet recovery. Red blood cell and platelet transfusion independence is not required; CRib = All criteria for CR or CRp are met, except for recent red blood cell or platelet transfusion; CRp = complete remission with incomplete platelet recovery; NR = no response; PR = partial remission.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within the first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Comparisons between cohorts were not made. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Derived Disease Assessment Based on Local Morphology Including All On-Treatment Data (Safety Population, FLT3-ITD (-) Subjects) [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Derived disease assessment based on local morphology of bone marrow disease performed by each local site pathologist, including all on-treatment data.
Modified from Cheson et al, abbreviations used include the following: CR = complete remission; CRc = composite complete remission (CR + CRp + CRi); CRi = complete remission with incomplete hematological recovery, includes subjects who met CRia criteria plus subjects who met CRib criteria; CRia = all criteria specified for CR are met, except for incomplete hematological recovery with residual neutropenia <1 × 109/L with or without complete platelet recovery. Red blood cell and platelet transfusion independence is not required; CRib = All criteria for CR or CRp are met, except for recent red blood cell or platelet transfusion; NR = no response; PR = partial remission; UNK = unknown
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within the first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Comparisons between cohorts were not made. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of patients with composite complete remission (CRc), categorised by FLT3-ITD status [3] | |||||||||||||||
End point description |
CRc is defined as composite complete remission (CR + CRp + CRi) - CR = complete remission; CRp = complete remission with incomplete platelet recovery; CRi = complete remission with incomplete hematological recovery, includes subjects who met CRia criteria plus subjects who met CRib criteria; CRia = all criteria specified for CR are met except for incomplete hematological recovery with residual neutropenia <1 × 109/L with or without complete platelet recovery. Red blood cell and platelet transfusion independence is not required; CRib = All criteria for CR or CRp are met, except for recent red blood cell or platelet transfusion
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
within 28 months
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Comparisons between cohorts were not made. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Composite Complete Remission in Subjects who Achieved CRc Based on All On-Treatment Data | ||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis of duration of composite complete remission derived based on local morphology including all on-treatment data (Safety Population)
The definition of relapse at CRc includes an evaluation of blasts in the peripheral blood of >1%. Though not specified in the protocol, the addition of these criteria was deemed necessary for consistency with the Cheson criteria.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [4] - Note: N=63 for FLTE-ITD (+) subjects and N=16 for FLT3-ITD(-) subjects [5] - Note: N=62 for FLTE-ITD (+) subjects and N=12 for FLT3-ITD(-) subjects |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Any Response | ||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis of duration of any response (CR, CRp, CRi, or PR), derived based on local morphology for subjects who achieved a response during the first 3 cycles of treatment (Safety Population)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [6] - Note: N=83 for FLTE-ITD (+) subjects and N=20 for FLT3-ITD(-) subjects [7] - Note: N=99 for FLTE-ITD (+) subjects and N=18 for FLT3-ITD(-) subjects |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Median Duration of Leukemia-Free Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis of leukemia-free survival in patients who achieved a CRc in the first three cycles of treatment derived based on local morphology (Safety Population)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [8] - Note: N=61 for FLTE-ITD (+) subjects and N=13 for FLT3-ITD(-) subjects [9] - Note: N=61 for FLTE-ITD (+) subjects and N=11 for FLT3-ITD(-) subjects |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Median Duration of Overall Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis of overall survival (Safety population)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within first 3 cycles of treatment (84 days)
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| Notes [10] - Note: N=112 for FLTE-ITD (+) subjects and N=44 for FLT3-ITD(-) subjects [11] - Note: N=136 for FLTE-ITD (+) subjects and N=40 for FLT3-ITD(-) subjects |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Throughout the trial plus 30 days
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Adverse event reporting additional description |
Of note, AML disease progression (which includes the verbatim terms of progressive disease, disease progression, and relapsed AML) is reported as an AE in the data output and in the in-text tables; however, it is not considered an AE because of the subject population under study and is not further discussed.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Jul 2009 |
No patients were enrolled under the original protocol nor this first amendment.
The reasons for this amendment were to:
- Delete limitation on Second Complete Remission duration for inclusion of
subjects in second relapse
- Clarify dosing adjustments for subjects with nonhaematological toxicities
- Clarify pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) sampling |
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22 Jul 2009 |
This amendment was written to:
- Exclude subjects with other cancers (except treated Stage 1 cervix or nonmelanotic skin cancer) with the possible exception of subjects in complete remission
- Include subjects with controlled CNS leukemia receiving IT therapy
- Clarify that the use of other chemotherapeutic or antileukemic agents is not permitted during the study with the exception of hydroxyurea and possible exception of IT therapy (based on investigator discretion and Sponsor agreement).
- Add multigated acquisition scan (MUGA) for assessment of left ventricular ejection fraction (LVEF), change the requirement of assessment of LVEF from 3 months to 1 month before study screening to enhance subject safety.
- Clarify the role of the independent DMC to include assessment of risk versus benefit and recommend any changes warranted to the study design.
- Add 30-day and 3-month telephone follow-up after end of study for safety assessments, further therapies, outcomes and survival in order to record protocol-specified data
- Add other genotyping and mRNA analyses to the blood and bone marrow assessments in order to ensure all such assessments are properly described in the protocol. |
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16 Nov 2009 |
• Increase the maximum number of study sites from ~80 to ~100.
• Add “Time to treatment response” as another secondary objective.
• Predefined a mutant ratio of >10% FLT3-ITD mutant alleles as a criteria for inclusion in the study.
• Require that appropriate samples of bone marrow taken for diagnosis before the subject signs consent and within 14 days prior to first dose of study drug be sent to the Sponsor’s designated laboratory for later morphological confirmation of the AML diagnosis if the bone marrow testing is not repeated during screening.
• Specify that bone marrow aspirates and biopsies are preferred, but biopsies may be omitted at the discretion of the Investigator if an adequate aspirate is obtained.
• Specify that screening procedures are to be performed ≤14 days from Cycle 1Day 1.
• Specify that donor lymphocyte infusion is not permitted during study or 30 days prior to study entry.
• Specify the option of a further dose reduction to 90 mg as appropriate.
• Specify replacement criteria for subjects erroneously entered into the study.
• Allow for MUGA or ECHO at the Screening visit for subjects with current or history of congestive heart failure NYHA class 3 or 4, unless an ECHO or MUGA performed either within 1 month prior to study screening or during screening results in a LVEF that is ≥45% (or institutional lower limit of normal value).
• Add language to make the ECG and PK blood draw sequence less restrictive
• Add phosphate to clinical laboratory tests.
• Add provision for the possibility of stopping for futility based on efficacy at interim timepoints as incorporated in the DMC Charter.
• Amend language; reference to disease progression and progressive disease were changed to relapse or deleted if relapse was already stated.
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20 Apr 2010 |
In Study AC220-002, the co-primary objectives are to determine complete remission (CR) rate and composite complete remission (CRc) rate, which is the sum of CR, CR with incomplete platelet response (CRp), and CR with incomplete hematological response (CRi).
The original intent of the protocol was to use a modified set of Cheson criteria for the assessment of clinical response for efficacy. Specifically, the need for red blood cell (RBC) or platelet transfusions was not to be taken into account for declaring responses of CRi. All of the other Cheson criteria for defining CR, CRp, and CRi were to remain unchanged [34]. This modification was to be implemented in order to fully describe the antileukemic activity of AC220, which is given as a continuous therapy and is myelosuppressive.
Previous versions of the protocol erroneously omitted this modification; therefore, Protocol Amendment 7 has been written to clarify the use of the modified Cheson criteria and specify that patients do not need to be RBC or platelet transfusion independent in order for their response to be classified as CRi.
An additional change to the protocol has been made for the evaluation of best response. Previous versions of the protocol indicated that best response will be measured up to Day 84 (after 3 cycles of therapy), or at time off study for those patients discontinuing treatment before
Day 84. As described in Protocol Amendment 7, best response will also be evaluated for the full treatment period using all assessments up to and including treatment discontinuation.
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05 Nov 2010 |
The primary reason for Protocol Amendment 5 is to provide dose modification guidelines for patients who experience complete remission (CR) with incomplete platelet recovery (CRp) or incomplete neutrophil recovery, with or without complete platelet recovery (CRi). Patients experiencing prolonged CRi or CRp may be dose reduced at the discretion of the Investigator and with agreement of the Sponsor. The following criteria must be met: < 100 x 109/L platelets and/or ≤ 1 x 109/L absolute neutrophil count (ANC); marrow blasts < 5%; and the patient has received at least 2 cycles of study treatment. Dose reduction will proceed in a stepwise fashion to a minimum of 60 mg/day (ie, 200 mg/day to 135 mg/day to 90 mg/day to 60 mg/day) if myelosuppression persists and there is no evidence of AML relapse. After any dose reduction, patients should receive at least one complete cycle (28 days) of the reduced dose before further dose reduction is implemented. Patients who subsequently lose response (ie, relapse) may be dose escalated as described in the protocol.
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08 Jan 2011 |
Introduction was updated and secondary objectives were changed as follows:
Changed from:
• Pharmacogenetic analysis of FLT3-ITD mutation
• Correlation of remission with FLT3-ITD allelic ratio and other parameters using other assays
Changed to:
• Pharmacogenetic analysis of FLT3-ITD mutation
• For all patients with detectable FLT3-ITD mutation, correlation of remission with FLT3-ITD allelic ratio and other parameters using other assays
• For all patients, summaries of non-ITD mutations identified, the percent mutant allelic ratio (normalized for blasts), and correlational analyses.
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15 Jul 2011 |
In Study AC220-002, the co-primary objectives are to determine complete remission (CR) rate and composite complete remission (CRc) rate, which is the sum of CR, CR with incomplete platelet response (CRp), and CR with incomplete hematological response (CRi).
The original intent of the protocol was to use a modified set of Cheson criteria for the assessment of clinical response for efficacy. Specifically, the need for red blood cell (RBC) or platelet transfusions was not to be taken into account for declaring responses of CRi. All of the other Cheson criteria for defining CR, CRp, and CRi were to remain unchanged [34]. This modification was to be implemented in order to fully describe the antileukemic activity of AC220, which is given as a continuous therapy and is myelosuppressive.
Previous versions of the protocol erroneously omitted this modification; therefore, Protocol Amendment 7 has been written to clarify the use of the modified Cheson criteria and specify that patients do not need to be RBC or platelet transfusion independent in order for their response to be classified as CRi.
An additional change to the protocol has been made for the evaluation of best response. Previous versions of the protocol indicated that best response will be measured up to Day 84 (after 3 cycles of therapy), or at time off study for those patients discontinuing treatment before
Day 84. As described in Protocol Amendment 7, best response will also be evaluated for the full treatment period using all assessments up to and including treatment discontinuation.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
