Clinical Trial Results:
A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Study of the Efficacy of Supplementary Treatment With Cholecalciferol (Vitamin D3) in Patients With Relapsing- Multiple Sclerosis (RMS) Treated With Subcutaneous Interferon Beta-1a 44 mcg 3 Times Weekly
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Summary
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EudraCT number |
2009-013695-46 |
Trial protocol |
FR |
Global end of trial date |
12 Nov 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Jan 2017
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First version publication date |
21 Jan 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
701068-524
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01198132 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck KGaA
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Sponsor organisation address |
Frankfurter Strasse 250, Darmstadt, Germany, 64293
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Public contact |
Communication Centre Merck KGaA, Merck KGaA, +49 6151725200, service@merckgroup.com
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Scientific contact |
Communication Centre Merck KGaA, Merck KGaA, +49 6151725200, service@merckgroup.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Mar 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Mar 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Nov 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To study the efficacy and safety of supplementary treatment with cholecalciferol (vitamin D3) in patients with relapsing multiple sclerosis (RMS) treated with subcutaneous interferon beta 1a 44 microgram (mcg) 3 times weekly.
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Protection of trial subjects |
Subject protection was ensured by following high medical and ethical standards in accordance with the principles laid down in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with Good Clinical Practice and applicable regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Nov 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 129
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Worldwide total number of subjects |
129
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EEA total number of subjects |
129
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
129
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 129 subjects were randomized. Out of which 126 subjects treated in the study and 90 subjects completed the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cholecalciferol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Cholecalciferol 100,000 IU one dose fortnightly (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with subcutaneous Rebif 44 mcg 3 times a week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cholecalciferol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received Cholecalciferol 100,000 IU one dose fortnightly (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with subcutaneous Rebif 44 mcg 3 times a week.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with subcutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with subcutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cholecalciferol
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Reporting group description |
Subjects received Cholecalciferol 100,000 IU one dose fortnightly (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with subcutaneous Rebif 44 mcg 3 times a week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with subcutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cholecalciferol
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Reporting group description |
Subjects received Cholecalciferol 100,000 IU one dose fortnightly (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with subcutaneous Rebif 44 mcg 3 times a week. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with subcutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly. | ||
Subject analysis set title |
All Subjects
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received Cholecalciferol (Vitamin D3) 100 000 International units (IU) [1 IU - 1 IU biological equivalent of 0.025 microgram (mcg) cholecalciferol] one dose every two week orally (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with sub-cutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times a week and subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with sub-cutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly.
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End point title |
Reduction in Rate of Relapse [1] | ||||||||
End point description |
Relapse rate was expressed as rate ratio between the two groups. Relapse rate was calculated for each treatment group as follows: the number of relapses observed during the trial period divided by the number of subject years at risk. Intent-to-treat (ITT) set included all randomized subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
2 years post treatment (Investigational Medicinal product: IMP) administration
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Due to database constraint, a separate document has been attached presenting the statistical analysis for this endpoint. |
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Attachments |
Untitled (Filename: Statistical Analysis 1.pdf) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to First Documented Relapse | ||||||||||||
End point description |
Time to First Documented Relapse was calculated using Kaplan-Meier survival methods. ITT set included all randomized subjects. Here "Number of participant analyzed" signifies those subjects who were evaluable for this outcome measure. Here "99999" signifies Median and Confidence interval could not be calculated due to a limited number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Mean Number of Relapses per Subject | ||||||||||||
End point description |
Relapse rate was calculated for each treatment group as follows: the number of relapses observed during the trial period divided by the number of subject years at risk. ITT set included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Relapse-Free (Documented) Subjects | ||||||||||||
End point description |
The relapse-free patients after 2 years of treatment was calculated using Cochran-Mantel-Haenszel test using the site as control variable. ITT set included all randomized subjects. Here "Number of subjects analysed" those subjects who were evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Cumulative Probability of Progression of Disability | ||||||||||||
End point description |
Disability progression was assessed using Expanded disability status scale (EDSS). EDSS assesses disability in 8 functional systems. An overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS) was calculated. A one-point increase on the EDSS scale was considered as a progression in disability. The time to disability progression was summarized using Kaplan-Meier survival methods. ITT set included all randomized subjects. Here "Number of subjects analysed" signifies those subjects who were evaluable for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of New or Extended Lesions by T1- and T2-Weighted Magnetic Resonance Imaging (MRI) | ||||||||||||||||||
End point description |
ITT set included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| Notes [2] - Here "N" signifies number of participant analysed for this endpoint. [3] - Here "N" signifies number of participant analysed for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline in Measured Lesion Load (T2) | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline defined as last value recorded prior to first intake of study drug. ITT set included all randomized subjects. Here “n” signifies those subjects who were evaluable for this outcome measure at the specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 96
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Measurement and Evaluation of Cognitive Ability by Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) | ||||||||||||
End point description |
The Adapted Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) is a measure of cognitive function that specifically assesses auditory information processing speed and flexibility, as well as calculation ability. The score for PASAT is the total number of correct answers (out of 60, for a total possible score ranging from 0-60 with higher score preferred as it indicates higher auditory processing speed) for each trial. The PASAT test score was summarized per treatment group at each visit. The variations compared to the baseline values was calculated and summarized. The variations between the baseline values and the values after 2 years between the treatment groups was compared using analysis of covariance methods including the baseline value as covariate. ITT set included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Euro Quality of Life Scale (EuroQol) 5-Dimension-3 Level (EQ-5D-3L) | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D health questionnaire is a generic self-reported health-related quality of life instrument that includes a 100 mm Visual Analog Scale (VAS) to measure the general health state, as well as 5 items corresponding to one dimension each: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. In this study, the VAS scale is not collected and the version 3L of the scale was used: Each dimension had 3 possible levels: 1 = no problem, 2 = some problems and 3 = extreme problems. EQ-5D-3L weighted health state index exists that combines the score of the 5 dimensions and ranges from 0 to 1 (full health). The variables for the 5 dimensions of the EQ-5D descriptive system was named 'mobility','selfcare', 'activity', 'pain', and 'anxiety'. The 5 variables contained the values for the different dimensions in the EQ-5D health profile (i.e. 1, 2, or 3). ITT set included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post treatment (IMP) administration
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs), Serious TEAEs and Abnormal Clinical Laboratory | ||||||||||||||||||
End point description |
A serious TEAE was an AE that resulted in any of the following outcomes: death; life threatening; persistent/significant disability/incapacity; initial or prolonged inpatient hospitalization; congenital anomaly/birth defect. Clinical laboratory abnormalities are expected to be reported as adverse events if they met any criterion for seriousness, led to treatment discontinuation, required a medical intervention or were considered clinically significant by the investigator. Safety set included all subjects who receive at least one administration of trial medication.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to end of treatment (week 96)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline till the end of the study (week 96)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cholecalciferol
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Reporting group description |
Subjects received Cholecalciferol 100,000 IU one dose fortnightly (equivalent to a daily dose of approximately 7142 IU) for 96 weeks treatment period along with subcutaneous Rebif 44 mcg 3 times a week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching placebo to Cholecalciferol once every two weeks orally along with subcutaneous injection of Rebif 44 mcg 3 times weekly. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Sep 2009 |
- Specified the equivalent daily dose of Uvedose in IU for the group A.
- Specified that the number of new T1-weighted lesions and MRI variation parameters (brain volume, volume of T2 lesions, total number of Gd-enhanced lesions, volume of hypo-intense lesions) were summarized at visits V1 and V6 (week 96) by treatment group |
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30 Oct 2009 |
- Added “Patients with osteoporosis or known osteopenia” as an exclusion criterion |
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09 Dec 2009 |
- Replaced 25 Hydroxyvitamin-D3 (25(OH)D) by 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D)
- Removed spinal IRM, added a central review of the MRI, changed the text regarding the method of measuring the change in brain volume (defined as any change in normalized brain volume between baseline and final assessment parameters), described the MRI procedure (2 CD, anonymisation of the data, and 1 CD sent to the centralized reviewer). |
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08 Jun 2010 |
- Added changes requested by the Data Safety Monitoring Board (DSMB) on the safety assessments: Removed “measure of albumin in urine samples.”
- Added conditions for the premature discontinuation: lithiasis with clinical and/or radiological expression and adjustment of clinically significant laboratory abnormalities
- Added renal lithiasis expressed clinically or discovered by accident, during an X-ray examination as AEs potentially related to Vitamin D overdose
- Removed bony side events as a clinical events of hypercalcemia and replaced by the following General clinical signs: bilateral renal lithiasis with nephrocalcinosis; gastroduodenal ulcer; acute calcifying pancreatitis; hypertension; articular chondrocalcinosis; signs of chronic hypercalcemia, and add nausea, vomiting, anorexia |
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01 Jun 2011 |
- Changed to allow the 22mcg dose for Rebif in the clinical study (44mcg dose is the recommended dose however the 22mcg dose is recommended if the highest dose is not tolerated) and to increase the window time from 2 to 4 months for the subject selection in order to allow a better tolerance prior the randomization visit (V2) as flu-syndromes and tiredness are more important at the beginning of the treatment. The inclusion criteria was modified accordingly
- Corrected exclusion criteria ”Inadequate marrow reserves, defined as white blood cells inferior to 0.5 x lower limit of normal” and not “superior to"
- Specified that Rebif has exception drug status requiring special monitoring during treatment and prescribed by a specialized physician (neurologist)
- Added vitamin D-enriched food supplements without consulting the Investigator as prohibited medications
- DSMB committee requested to add “corrected calcemia” in addition of “calcemia” for the clinically significant laboratory abnormalities.
- Corrected to allow a biological re-test as needed prior the subject randomization and extension of the screening period from 8 to 17 weeks in case of biological re-tests. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
