Clinical Trial Results:
An open-label, randomized, multi-center, Phase III study to compare the safety and efficacy of TKI258 versus sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma after failure of anti-angiogenic (VEGF-targeted and mTOR inhibitor) therapies
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Summary
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EudraCT number |
2009-015459-25 |
Trial protocol |
CZ NL BE ES HU SK IT DE SE AT GR GB NO |
Global end of trial date |
30 Jun 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jul 2016
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First version publication date |
07 Aug 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CTKI258A2302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01223027 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Study Director, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Study Director, Novartis Pharma AG, 41 613241111, trialandresults.registry@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Jun 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Jun 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare dovitinib vs. sorafenib with respect to progression free survival (PFS) determined by central radiology assessment in patients with mRCC after failure of anti-angiogenic (VEGF-targeted and mTOR inhibitor) therapies.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 65
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Worldwide total number of subjects |
570
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EEA total number of subjects |
328
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
352
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From 65 to 84 years |
217
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening/Baseline assessments were performed within 28 days prior to the first dose of study treatment. Certain specified assessments were to be performed ≤ 14 days prior to the start of the study treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
End of Treatment phase before F/u visits (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dovitinib + best supportive care (BSC) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomized to the dovitinib treatment arm received 500 mg of dovitinib taken orally on 5 days on/2 days off dosing schedule. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dovitinib
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Investigational medicinal product code |
TKI258
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100 mg capsule to deliver 500 mg 5 days on 2 days off regimen
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Arm title
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Sorafenib + BSC | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients in the sorafenib control arm received 400 mg of sorafenib (2 x 200 mg tablets) taken orally twice daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tosylate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients in the sorafenib control arm received 400 mg of sorafenib (2 x 200 mg tablets) taken orally twice daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dovitinib + best supportive care (BSC)
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Reporting group description |
Patients randomized to the dovitinib treatment arm received 500 mg of dovitinib taken orally on 5 days on/2 days off dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sorafenib + BSC
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Reporting group description |
Patients in the sorafenib control arm received 400 mg of sorafenib (2 x 200 mg tablets) taken orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dovitinib + best supportive care (BSC)
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Reporting group description |
Patients randomized to the dovitinib treatment arm received 500 mg of dovitinib taken orally on 5 days on/2 days off dosing schedule. | ||
Reporting group title |
Sorafenib + BSC
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Reporting group description |
Patients in the sorafenib control arm received 400 mg of sorafenib (2 x 200 mg tablets) taken orally twice daily. | ||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) per independent central radiology review | ||||||||||||
End point description |
Assessed according to RECIST 1.1. PFS was defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression or death due to any cause. If a patient had not progressed or died, on the date of the analysis cut-off or when he/she received any further anti-neoplastic therapy, PFS was censored on the date of last tumor assessment before the cutoff date or the anti-neoplastic therapy date. The distribution of PFS was estimated using the Kaplan-Meier method. The median PFS along with 95% confidence intervals was presented by treatment group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Until disease progression or discontinuation of treatment due to unacceptable toxicity
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Statistical analysis title |
PFS per independent central radiological review | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary statistical analysis to compare PFS between the two treatment arms was performed using a log-rank test stratified by MSKCC group.
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Comparison groups |
Dovitinib + best supportive care (BSC) v Sorafenib + BSC
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Number of subjects included in analysis |
570
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.063 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - P-value is one tailed and is based on the stratified log rank test. |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was the key secondary endpoint and was defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. If a patient was not known to have died, survival was censored on the date of last contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
until at least 386 deaths are documented in the clinical database.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) per Investigator's radiology review | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression or death due to any cause. The primary analysis for PFS (based on central review) was also to be repeated on FAS considering the Investigator assessments and using the same analytical conventions as the primary analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or discontinuation of treatment due to unacceptable toxicity
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) by central radiology review | |||||||||
End point description |
Overall response rate (ORR) was defined as the proportion of patients with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR). Best overall esponse (BOR) for each patient was determined from the sequence of overall (lesion) responses according to the following rules: CR = at least two determinations of CR at least 4 weeks apart before progression where confirmation required or one determination of CR prior to progression where confirmation not required. CR = at least two determinations of CR at least 4 weeks apart before progression where confirmation required or one determination of CR prior to progression where confirmation not required. SD = at least one SD assessment (or better) > 6 weeks after randomization (and not qualifying for CR or PR). PD = progression ≤ 17 weeks after randomization (and not qualifying for CR, PR or SD).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or discontinuation of treatment due to unacceptable toxicity
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Time to definitive worsening of Karnofsky performance status (KPS) | ||||||||||||
End point description |
Time to definitive worsening of Karnofsky performance status (KPS) was defined as the time from date of randomization to the date of definitive worsening of KPS or to the date of death whichever occurred earlier. Definitive worsening was defined as a definitive decrease in performance status by at least one Karnofsky category (i.e. at least 10 points less) compared to Baseline. Worsening was considered definitive if no later increase above the defined threshold was observed within the course of the study. A single measure reporting a decrease in Karnofsky performance status was sufficient to consider it as definitive only if it was the last one available for this patient. Time to definitive worsening of KPS was analyzed at the time of the final analysis for PFS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from date of randomization to the date of definitive worsening of KPS or to the date of death whichever occurred earlier
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Patient-reported outcomes (PROs): Time to deterioration of FKSI-DRS by at least 2 scores | ||||||||||||
End point description |
The primary analyses of patient-reported outcomes was the Disease- Related Symptoms of the FKSI (FKSI-DRS). The compliance to the schedule of administration of both questionnaires, FKSI-DRS and EORTC QoLQ-C30, were summarized by treatment arm for each visit, as well as the number of patients who completed or not the QoL data. The statistical analysis was comprised of the estimation of the treatment difference in terms of the time to definitive deterioration of the FKSI-DRS from Baseline by at least 2 score units in patients with a maximum score at Baseline of 34. Time to definitive worsening was calculated from the date of randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from date of randomization, at least 2 score units
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Patient-reported outcomes (PROs): Time to definitive deterioration of the Physical Functioning (PF) scale of EORTC QLQ-C30 by at least 10% | ||||||||||||
End point description |
The key secondary endpoints of patient reported outcomes were the physical functioning (PF, 5 items) and the global health status/QoL scale (QoL) scores of the EORTC QoLQ-C30. The compliance to the schedule of administration of both questionnaires, FKSI-DRS and EORTC QoLQ-C30, were summarized by treatment arm for each visit, as well as the number of patients who completed or not the QoL data. The statistical analysis was comprised of the estimation of the treatment difference in terms of the time to definitive deterioration by 10% of the PF scale of the EORTC QoLQ-C30. Time to definitive worsening was calculated from the date of randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from date of randomization
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Patient-reported outcomes (PROs): Time to definitive deterioration of the quality of life (QoL) scale of EORTC QLQ-C30 by at least 10% | ||||||||||||
End point description |
The key secondary endpoints of patient reported outcomes were the physical functioning (PF, 5 items) and the global health status/QoL scale (QoL) scores of the EORTC QoLQ-C30. The compliance to the schedule of administration of both questionnaires, FKSI-DRS and EORTC QoLQ-C30, were summarized by treatment arm for each visit, as well as the number of patients who completed or not the QoL data. The statistical analysis was comprised of the estimation of the treatment difference in terms of the time to definitive deterioration by 10% of the QoL scale of the EORTC QoLQ-C30. Time to definitive worsening was calculated from the date of randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from date of randomization
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pre-dose concentration in plasma in Dovitinib [2] | ||||||||||||||
End point description |
Predose concentrations of dovitinib were summarized by visit using PAS. All concentration data was listed by patient and time point using FAS. Mean pre-dose concentrations along with standard deviation (SD) was plotted over time if appropriate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 2 Day 5, Week 4 Day 5, Week 6 Day 5
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmakokinetics was reported only on the Dovitinib arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dovitinib
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Reporting group description |
Dovitinib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sorafenib
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Reporting group description |
Sorafenib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Dec 2010 |
Following an Investigator notification dated 16-Jul-2010 about a serious, unexpected, possibly study drug related adverse event of hepatotoxicity (cholestatic liver injury) in a patient and subsequent death of that patient enrolled into the CTKI258A2202 study, the protocol was amended to monitor liver function more closely and to allow early detection of study drug induced liver injury, if any. Gamma-glutamyl transferase (GGT) was added in order to have a complete liver function test. |
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09 Feb 2011 |
Change of inclusion criteria to require Baseline ALT, AST and total bilirubin grade 1 or less regardless of whether hepatic metastases are present at Baseline.Change of exclusion criteria to employ two forms of highly effective contraception for patients participating in the study, and for patients with partners who are biologically able to conceive based on an oral embryo-fetal development study in rats, showing that dovitinib is teratogenic. Addition of precautionary advice to avoid concomitant medication known to cause livertoxicity, as well as addition of list of hepatotoxic agents not permitted as concomitant medication in order to further reduce hepatotoxic events. Collection of a trough concentration at Day 5 Week 6 to obtain at least one dovitinib trough concentration at time points beyond Cycle 1 in order to have steady state PK to evaluate the potential relationship of safety and efficacy in regards to steady state. |
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01 Sep 2011 |
Novartis Oncology implemented a new radiology data review procedure in Phase III trials involving tumor assessments performed by the Investigator at the time of declaration of disease progression to decrease the rates of discordance between local and central interpretation of radiological data. At this precise time, an expedited tumor response evaluation by the central radiologist is required. The time to definitive worsening of KPS was added as a secondary objective.Patient stratification by 4 pre-determined geographic regions (Japan, Asia Pacific, Europe/Middle East and Americas) was added to document plans for an anticipated exploratory subgroup analysis of PFS based on geographic region. |
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25 Jan 2012 |
Based on the results of the food effect test (CTKI258A2112 Arm 2; FMI capsule formulation), dovitinib could be taken, as previously, without food, or with an amount of food up to the level tested, i.e. low-fat meal of ≤ 500 calories with ≤ 20 grams fat. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
