E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with Relapsed/Refractory B-Precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) |
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
patients with relapse of their blood cancer |
Patienten die einen Rückfall Ihrer Blutkrebserkrankung akute lymphoblastische Leukämie (ALL) erlitten haben |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000845 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate efficacy of blinatumomab in patients with relapsed/refractory B-precursor ALL |
Bewertung der Wirksamkeit von Blinatumomab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate safety and tolerability of blinatumomab in patients with relapsed/refractory B-precursor ALL.
To evaluate pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of blinatumomab.
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Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Blinatumomab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Blinatumomab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with B-precursor ALL relapsed after at least induction and consolidation or having refractory disease
a. Relapse is defined as reappearance of disease after CR having at least lasted for 28 days
b. Refractory disease is defined as not having achieved CR after induction and/or consolidation I
2. More than 5% blasts in bone marrow
3. ECOG performance status ≤ 2
4. Age ≥ 18 years
5. Life expectancy of ≥ 12 weeks
6. Ability to understand and willingness to sign a written informed consent
7. Signed and dated written informed consent is available
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1. Patienten mit B-Vorläufer ALL mit Rezidiv nach mindestens Induktion- und Konsolidierungstherapie oder mit refraktärer Erkrankung
a. Rezidiv ist definiert als Wiederauftreten der Erkrankung nach Erreichen einer CR über mindestens 28 Tage
b. Refraktäre Erkrankung ist definiert als Nicht-Erreichen einer CR nach Induktion und /oder Konsolidierung I.
2. Mehr als 5% Blasten im Knochenmark
3. ECOG Performance Status <2
4. Alter ≥18 Jahre
5. Lebenserwartung von ≥12 Wochen
6. In der Lage und willens, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben
7. Vorhandensein einer unterzeichneten und datierten Patienteninformation/Einwilligungserklärung
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History or presence of clinically relevant CNS pathology as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, psychosis
2. Infiltration of cerebrospinal fluid (CSF) and/or testis by ALL
3. History of autoimmune disease with potential CNS involvement or current autoimmune disease
4. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within six weeks prior to start of blinatumomab treatment
5. Allogeneic HSCT within three months prior to start of blinatumomab treatment
6. Eligibility for allogeneic HSCT at the time of enrollment (as defined by disease status, performance status and availability of donor)
7. Active Graft-versus-Host Disease (GvHD)
8. Immunosuppressive therapy against GvHD within one week prior to start of blinatumomab treatment
9. Patients with Ph+ ALL eligible for treatment with dasatinib or imatinib
10. Cancer chemotherapy within two weeks prior to start of blinatumomab treatment and TKIs within 72 hours prior to start of blinatumomab treatment (intrathecal prophylaxis and/or steroids (≤24 mg/d) are allowed until start of blinatumomab treatment.)
11. Radiotherapy within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
12. Immunotherapy (e.g., rituximab) within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
13. Any investigational anti-leukemic product within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
14. Treatment with any other investigational product after signature of informed consent
15. Known hypersensitivity to immunoglobulin’s or to any other component of the study drug formulation
16. Presence of human anti-murine antibodies (HAMA)
17. Abnormal laboratory values as defined below:
a. AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) and/or AP ≥ 5 x upper limit of normal (ULN)
b. Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN
c. Creatinine clearance < 50 ml/min (calculated)
d. Hb ≤ 9 g/dl (transfusion allowed)
e. Pathological findings of INR or PTT > 1,5 ULN
18. Symptoms or signs of disseminated intravascular coagulation (DIC)
19. History of malignancy other than ALL within five years prior to start of blinatumomab treatment with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma “in situ” of the cervix
20. Active infection, any other concurrent disease or medical condition that is deemed to interfere with the conduct of the study as judged by the investigator
21. Infection with human immunodeficiency virus (HIV) or chronic infection with hepatitis B virus (HBsAg positive) or hepatitis C virus (anti-HCV positive)
22. Pregnant or nursing women
23. Women of childbearing potential not willing to use an effective form of contraception during participation in the study and at least three months thereafter. Male patients not willing to ensure not to beget a child during participation in the study and at least three months thereafter
24. Previous treatment with blinatumomab
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1.Vorgeschichte einer oder bestehende klinisch relevante ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Anfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, ernsthafte Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson, Erkrankung des Kleinhirns, Organisches Hirnsyndrom, Psychose)
2. Liquor- und/oder Hodenbefall infiltration durch ALL
3. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS Beteiligung oder bestehende Autoimmun¬erkrankung
4. Autologe Stammzellentransplantation innerhalb von 6 Wochen vor Blinatumomab-Gabe
5. Allogene Stammzellentransplantation innerhalb von 3 Monaten vor Blinatumomab-Gabe
6. Eignung zur allogenen Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses (definiert nach dem Erkrankungszustand, dem Allgemeinzustand und der Verfügbarkeit eines Spenders)
7. Aktive Graft-versus-Host Disease (GvHD)
8. Immunsuppressive Therapie gegen GvHD innerhalb von 1 Woche vor Blinatumomab-Gabe
9. Patienten mit Ph+ ALL, die für eine Behandlung mit Dasatinib oder Imatinib geeignet sind
10. Chemotherapie gegen Krebs innerhalb von 2 Wochen Blinatumomab-Gabe und Behandlung mit TKIs innerhalb von 72h vor Blinatumomab-Gabe (intrathekale Prophylaxe und/oder Steroide (≤24mg/d) sind erlaubt bis zum Beginn der Blinatumomabgabe)
11. Radiotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Blinatumomab-Gabe
12. Immuntherapie (z.B. mit Rituximab) innerhalb von 4 Wochen vor Blinatumomab-Gabe
13. Anwendung eines Studienpräparates gegen Leukämie innerhalb von 4 Wochen vor Blinatumomab-Gabe
14. Behandlung mit irgendeinem anderen Studienpräparat nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung für diese Studie
15. Bekannte Hypersensitivität auf Immunglobuline oder auf eine andere Komponente der Studienmedikations¬formulierung
16. Humane-Anti-Maus-Antikörpern (HAMA)
17. Abnorme Laborwerte wie nachfolgend definiert:
a. AST (SGOT), und/oder ALT (SGPT), und/oder AP ≥ 5 x oberer Normalwert (ULN)
b. Bilirubin gesamt ≥ 1,5 x ULN
c. Kreatinin Clearance <50 ml/min (berechnet)
d. Hb ≤ 9g/dl (Transfusion erlaubt)
e. Pathologische Auffälligkeiten bei INR oder PTT > 1,5 x ULN
18. Anzeichen von DIC (disseminierte intravasale Gerinnung)
19. Vorgeschichte einer malignen Erkrankung außer ALL innerhalb von fünf Jahren vor Blinatumomab-Gabe mit Ausnahme von Basalzell-oder Plattenepithelzellkarzinom der Haut oder „in situ“ Zervixkarzinom
20. Aktive Infektion, oder eine andere bestehende Erkrankung oder ein medizinischer Zustand, die nach Ansicht des Prüfarztes eine negative Auswirkung auf die Studiendurchführung haben könnten
21.Infektion mit dem “Human Immunodeficiency Virus” (HIV) oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HbsAg positiv) oder Hepatitis C Virus (anti-HCV positiv)
22.Schwangere oder stillende Frauen
23. Frauen im gebärfähigen Alter, nicht gewillt, eine effektive Verhütungsmethode während der Studiendauer und mindestens 3 Monate danach, anzuwenden oder männliche Patienten, nicht gewillt, eine effektive Verhütung während der Studie und mindestens 3 Monate danach sicherzustellen
24. Frühere Behandlung mit Blinatumomab
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
CR and CRh* rate within two cycles of treatment with blinatumomab. |
Rate der kompletten Remissionen mit kompletter (CR) oder partieller (CRh*) hämatologischer Erholung innerhalb der ersten beiden Behandlungszyklen mit Blinatumomab |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
the primary endpoint will be analyzed at the completion of the second cycle of the treatment |
Der primäre Endpunkt wird nach Beendigung des zweiten Zyklus untersucht
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- CR rate.
- CRh* rate.
- PR rate.
- Rate of MRD response (defined as MRD < 10-4)
Proportion of patients who undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) after treatment with blinatumomab.
- Time to hematological relapse.
- Relapse-free survival.
- Overall survival (OS).
- Overall incidence and severity of adverse events.
- Pharmacokinetic parameters: serum half-life, maximum concentration, area under the curve, volume of distribution and clearance of blinatumomab.
- Quantification and characterization of peripheral blood leukocyte subsets and serum cytokine concentrations. |
- CR-Rate
- CRh*-Rate
- PR-Rate
- MRD Ansprechrate (definiert als MRD<10-4)
- Anteil der Patienten, die sich nach der Behandlung mit Blinatumomab einer allogenen Stammzelltransplan¬tation unterziehen
- Zeit bis zum hämatologischen Rezidiv
- Länge des rezidivfreien Überlebens
- Länge des Gesamtüberlebens
- Allgemeine Häufigkeit und Schwierigkeitsgrade von unerwünschten Ereignissen
- Pharmakokinetische Parameter: Serum-Halbwertzeit, maximale Konzentration, Fläche unter der Kurve, Volumen der Verteilung und Clearance von Blinatumomab
- Quantifizierung und Charakterisierung der Leukozyten Subpopulationen im peripheren Blut und Zytokin-konzentration im Serum
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
the secundary endpoints will bee assessed at the latest five years following initiation of blinatumomab infusion |
Die sekundären Endpunkte werden spätestens nach 5 Jahren nach Beginn der ersten Infusionslösung untersucht
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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the study will end when the last patient had the last protocol mandated visit |
Die Studie wird beendet sein, wenn der letzte Patient die letzte laut Protokoll vorgesehene Studienvisite abgeschlossen hat. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |