Clinical Trial Results:
An Open-label, Multicenter, Exploratory Phase II Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of the BiTE® Antibody Blinatumomab in Adult Patients With Relapsed/Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
Summary
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EudraCT number |
2009-015989-62 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
14 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Oct 2017
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First version publication date |
19 Oct 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0103206
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01209286 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 01320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Oct 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to determine whether the bispecific T-cell engager blinatumomab is effective, safe and tolerable in the treatment of patients with relapsed/refractory B-precursor ALL.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) and country-specific national and local laws and regulations.
The study protocol including amendments, informed consent form (ICF), and any accompanying material provided to the subject was reviewed and approved by the Independent Ethics Committee (IEC). A copy of the written approval of the protocol and the ICF were collected by Amgen before recruitment of any study subjects and shipment of Amgen investigational product commenced. Amgen notified the IEC of any deviations from the protocol or of any serious adverse events that occurred.
The investigator or his/her designee informed the subject of all aspects pertaining to the subject’s participation in the study. Subject informed consent was obtained in writing before enrollment into the study according to all applicable regulatory requirements. The written ICF was dated and signed by both the investigator (or designee) and the subject before any study-related procedure was initiated.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Oct 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 36
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Worldwide total number of subjects |
36
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EEA total number of subjects |
36
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
31
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From 65 to 84 years |
5
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was open to adult patients with relapsed / refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL). This study was conducted at 9 centers in Germany. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
This study consisted of a core study of up to 33 weeks, efficacy follow-up until 24 months after treatment start and survival follow-up until 5 years after treatment start. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Core Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Blinatumomab 15 μg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received blinatumomab 15 μg/m²/day as a continuous intravenous infusion at a constant flow rate over 4 weeks followed by a 2-week treatment-free interval for up to 5 consecutive cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Blinatumomab
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Investigational medicinal product code |
AMG 103
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Other name |
MT103, BLINCYTO™
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Continuous intravenous infusion over four weeks per treatment cycle
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Arm title
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Blinatumomab 5/15 μg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, followed by 15 μg/m²/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Blinatumomab
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Investigational medicinal product code |
AMG 103
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Other name |
MT103, BLINCYTO™
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Continuous intravenous infusion over four weeks per treatment cycle
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Arm title
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Blinatumomab 5/15/30 μg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, a dose of 15 μg/m²/day in the subsequent 7 days, followed by 30 μg/m²/day starting from Week 3 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Blinatumomab
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Investigational medicinal product code |
AMG 103
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Other name |
MT103, BLINCYTO™
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Continuous intravenous infusion over four weeks per treatment cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Blinatumomab 15 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab 15 μg/m²/day as a continuous intravenous infusion at a constant flow rate over 4 weeks followed by a 2-week treatment-free interval for up to 5 consecutive cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, followed by 15 μg/m²/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15/30 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, a dose of 15 μg/m²/day in the subsequent 7 days, followed by 30 μg/m²/day starting from Week 3 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Blinatumomab 15 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab 15 μg/m²/day as a continuous intravenous infusion at a constant flow rate over 4 weeks followed by a 2-week treatment-free interval for up to 5 consecutive cycles. | ||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, followed by 15 μg/m²/day starting from Week 2 of treatment. | ||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15/30 μg
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, a dose of 15 μg/m²/day in the subsequent 7 days, followed by 30 μg/m²/day starting from Week 3 of treatment. | ||
Subject analysis set title |
Blinatumomab Overall
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received blinatumomab as a continuous intravenous infusion at a constant flow rate over 4 weeks followed by a 2-week treatment-free interval for up to 5 consecutive cycles.
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Subject analysis set title |
Blinatumomab 5 μg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving blinatumomab 5 μg/m²/day.
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Subject analysis set title |
Blinatumomab 15 μg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving blinatumomab 15 μg/m²/day.
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Subject analysis set title |
Blinatumomab 30 μg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving blinatumomab 30 μg/m²/day.
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission or Complete Remission With Only Partial Hematological Recovery Within 2 Cycles of Treatment [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
At the end of each infusion period, a bone marrow aspiration/biopsy was performed to evaluate the efficacy of blinatumomab. All hematological assessments of bone marrow were reviewed in a central reference laboratory. Hematological remissions were defined by the following criteria:
Complete Response/Remission (CR):
• Less than or equal to 5% blasts in the bone marrow
• No evidence of circulating blasts or extramedullar disease
• Full recovery of peripheral blood counts:
◦ Platelets > 100,000/μL
◦ Hemoglobin ≥ 11 g/dL
◦ Absolute neutrophil count (ANC) > 1,500/μL
Complete Remission with only Partial Hematological Recovery (CRh*):
• Less than or equal to 5% blasts in the bone marrow
• No evidence of circulating blasts or extramedullar disease
• Partial recovery of peripheral blood counts:
◦ Platelets > 50,000/μL
◦ Hemoglobin ≥ 7 g/dL
◦ ANC > 500/μL
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The study efficacy objectives were evaluated using descriptive methods. Confirmatory analyses were not performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
At the end of each infusion period, a bone marrow aspiration/biopsy was performed to evaluate the efficacy of blinatumomab. All hematological assessments of bone marrow were reviewed in a central reference laboratory. Complete Response/Remission (CR) was defined by the following criteria:
• Less than or equal to 5% blasts in the bone marrow
• No evidence of circulating blasts or extramedullar disease
• Full recovery of peripheral blood counts:
◦ Platelets > 100,000/μL
◦ Hemoglobin ≥ 11 g/dL
◦ Absolute neutrophil count (ANC) > 1,500/μL
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission With Only Partial Hematological Recovery Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
At the end of each infusion period, a bone marrow aspiration/biopsy was performed to evaluate the efficacy of blinatumomab. All hematological assessments of bone marrow were reviewed in a central reference laboratory. Complete remission with only partial hematological recovery (CRh*) was defined by the following criteria:
• Less than or equal to 5% blasts in the bone marrow
• No evidence of circulating blasts or extramedullar disease
• Partial recovery of peripheral blood counts:
◦ Platelets > 50,000/μL
◦ Hemoglobin ≥ 7 g/dL
◦ ANC > 500/μL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Partial Remission Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||||||||||||||
End point description |
At the end of each infusion period, a bone marrow aspiration/biopsy was performed to evaluate the efficacy of blinatumomab. All hematological assessments of bone marrow were reviewed in a central reference laboratory. Partial remission was defined by the following criteria:
• Bone marrow blasts ≤ 25%
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With a Minimal Residual Disease (MRD) Response During the Core Study | ||||||||||||||||||||
End point description |
A minimal residual disease (MRD) response is defined as MRD < 10^-4 blasts/nucleated cells based on polymerase chain reaction (PCR) evaluation of individual rearrangements of immunoglobulin or T cell receptor genes.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the core study treatment period (up to 30 weeks).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants Who Received an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) After Treatment With Blinatumomab | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who underwent immediate allogeneic HSCT (defined as those in remission who undergo HSCT without receiving any other treatments) after having discontinued or completed the core study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 15 October 2012; maximum follow up time was 459 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Hematological Relapse | ||||||||||||||||||||
End point description |
Time to hematological relapse was measured for participants who achieved a CR or CRh* during the core study and was measured from the time the participant first achieved remission until first documented relapse or death due to disease progression. Participants without a documented relapse (hematological or extramedullary) and who did not die were censored at the time of their last bone marrow assessment or their last survival follow-up visit confirming remission. Participants who died without having reported hematological relapse or without showing any clinical sign of disease progression were censored on their day of death.
Hematological Relapse was defined as:
• Proportion of blasts in bone marrow > 5%
• Extramedullary relapse.
Time to hematological relapse was analyzed by Kaplan-Meier methods. "99999" indicates data not estimable due to the low number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From remission during the core study until the end of follow-up period; median time on study was 404.5 days.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Relapse-free Survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relapse-free survival was measured only for participants who achieved a CR or CRh* during the core study and was measured from the time the participant first achieved remission until first documented relapse or death due to any cause. Participants without a documented relapse (hematological or extramedullary) or who did not die were censored at the time of their last bone marrow assessment or their last survival follow-up visit confirming remission. Relapse-free survival was estimated using Kaplan-Meier methods. "99999" indicates data not estimable due to the low number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From remission during the core study until the end of follow-up period; median time on study was 404.5 days.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival was measured for all subjects from the date of first infusion of blinatumomab until the date of death because of any cause. Subjects who did not die were censored on the last documented visit date. Overall survival was estimated using Kaplan-Meier methods. "99999" indicates data not estimable due to the low number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose until the end of follow-up period; median time on study was 404.5 days.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were evaluated for severity according to the grading scale provided in the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0 and according to the following:
Grade I (mild); Grade 2 (moderate); Grade 3 (severe - significantly limits the patient's ability to perform routine activities despite symptomatic therapy; Grade 4 (life-threatening); Grade 5 (death).
The investigator used medical judgment to determine if there was a causal relationship (ie, certain, probable, possible, unlikely, not related) between an adverse event and blinatumomab.
A serious adverse event is any untoward medical occurrence or effect, that at any dose: resulted in death, was life-threatening, required or prolonged hospitalization, resulted in persistent or significant disability or incapacity, is a congenital anomaly or birth defect or is a medically important condition.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first infusion to 30 days after the last infusion in the core study or from the first retreatment cycle infusion to 30 days after the last retreatment cycle; Median treatment duration was 44, 56 and 75 days in each cohort respectively.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Steady State Blinatumomab Concentration | ||||||||||||||||
End point description |
The steady state concentration of blinatumomab was summarized as the observed concentrations collected at least 10 hours after the intravenous infusion was started for cycle 1 and cycle 2, respectively. Actual doses administered were used in the analysis.
Concentrations below the limit of detection (3 pg/mL) were set to zero before data analysis and concentrations below the lower limit of quantitation (50 pg/mL) were excluded from analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples were collected at predose and at 48 hours following start of infusion, when dose is escalated and on Days 8, 15, 22, and 29 of the first 2 cycles.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clearance of Blinatumomab | ||||||||
End point description |
Clearance was calculated as R0/Css; where R0 is the infusion rate (μg/m²/hr) and Css is the steady state concentration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples were collected at predose and at 48 hours following start of infusion, when dose is escalated and on Days 8, 15, 22, and 29 of the first 2 cycles.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Cytokine Peak Levels | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The activation of immune effector cells was monitored by the measurement of peripheral blood cytokine levels including interleukin (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor necrosis factor (TNF)-α and interferon gamma (IFN-γ) using multiplex cytometric bead assays. The lower limit of quantification (LLOQ) is 125 pg/mL and the limit of detection (LOD) is 20 pg/mL. "99999" indicates values below detection level of the assay.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples were collected prior to treatment start (baseline), and at 2, 6, 24, and 48 hours after drug infusion start, and at these same time points when dose is escalated in each treatment cycle.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first infusion to 30 days after the last infusion in the core study or from the first retreatment cycle infusion to 30 days after the last retreatment cycle; Median treatment duration was 44, 56 and 75 days in each cohort respectively.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Blinatumomab 15 µg/m²/day
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab 15 μg/m²/day as a continuous intravenous infusion at a constant flow rate over 4 weeks followed by a 2-week treatment-free interval for up to 5 consecutive cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15 µg/m²/day
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, followed by 15 μg/m²/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Blinatumomab 5/15/30 µg/m²/day
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 5 μg/m²/day for the first seven days of treatment, a dose of 15 μg/m²/day in the subsequent 7 days, followed by 30 μg/m²/day starting from Week 3 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Blinatumomab Overall
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Reporting group description |
All participants who received blinatumomab by continuous intravenous infusion during the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Jul 2010 |
- Reduce the highest dose explored in the study from 60 μg/m²/day to 30 μg/m²/day |
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27 Jan 2011 |
- Implementation of an interim cohort 2a with a lower initial dose of 5 μg/m²/day for the first week and with the maintenance dose of 15 μg/m²/day for the remaining 3 weeks of the first cycle on the basis of recommendation of the Data Monitoring Committee (DMC)
- Implementation of possibility for re-treatment in case of medullary relapse after treatment start
- Shortening of period for last dose of tyrosine kinase inhibitor and initiation of treatment with blinatumomab from 2 weeks to 72 hours
- Exclusion of subjects with testicular involvement of acute lymphoblastic leukemia
- Recommendation to obtain an additional bone marrow aspiration/biopsy on day 15 of the first treatment cycle
- Outsourcing of analyses of lymphocyte subpopulation (cohorts 1 and 2a were performed at Amgen Research [Munich]); cohorts 2b and 3 analyses were outsourced to a central laboratory (Labor München Zentrum). Reduction of blood sampling time points and change of marker panel in connection with the change in laboratory. |
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02 Sep 2011 |
- Implementation of decisions made at investigator meeting (03 March 2011) and DMC meetings (08 March 2011 and 15 July 2011) concerning dose modification in case of relevant central nervous system (CNS) events and dosing in re-treatment cycles:
- No dose increase to 30 μg/m²/day for subjects treated in cohort 2b who experience clinically-relevant CNS events at a dose of 15 μg/m²/day.
- For subjects experiencing a clinically-relevant CNS event leading to treatment stop at a dose of 15 μg/m²/day, the infusion could be restarted at a constant dose of 5 μg/m²/day for the remaining treatment duration in the core study after a temporary interruption for up to 2 weeks.
- Dosing in re-treatment cycles had to be the same as in cohort 3 (5 to 15 μg/m²/day).
- Increase in the number of subjects for ethical and operational reasons: subjects who already were in the screening phase at the time the 25th potentially evaluable subject started treatment, had to be allowed to receive treatment as well. Therefore, an over running of subject recruitment up to a total of approximately 30 subjects could be possible. |
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16 Feb 2012 |
- Antifungal prophylaxis for subjects with active graft-versus-host disease in their medical history after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
- Permanent discontinuation of blinatumomab in case of occurrence of ≥ 1 seizure
- Prophylactic measures for subjects with a high risk for cytomegalovirus infection
- Prophylactic anticonvulsant treatment for subjects who had a seizure
- Diagnostic measures to exclude potential infectious causes after CNS events Common Terminology Criteria for Adverse Events grade ≥ 3 |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |