Clinical Trial Results:
A phase III randomised, double-blind, active-controlled parallel group efficacy and safety study of BI 10773 compared to glimepiride administered orally during 104 weeks with a 104 week extension period in patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycaemic control despite metformin treatment
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Summary
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EudraCT number |
2009-016244-39 |
Trial protocol |
NL NO FI SE IT ES GB PT CZ AT |
Global end of trial date |
28 Aug 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Sep 2016
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First version publication date |
02 Sep 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1245.28
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01167881 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, +1 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Oct 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Aug 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Aug 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this trial was to investigate the efficacy, safety, and tolerability of empagliflozin (25 mg once daily) compared with glimepiride (1 to 4 mg once daily) as add-on therapy to immediate release metformin given for 104 weeks, with a 104-week extension period in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control. The 4-year analysis was planned to assess the long-term (208-week) efficacy and safety of empagliflozin vs. glimepiride. All analyses of data at 208 weeks were exploratory. The analysis done at 4 years included analysis of primary or secondary endpoints (1-2 years) which were exploratory, therefore we are not disclosing any of the endpoints from this report (4 years). The primary and secondary endpoints at 1 and 2 years is being disclosed in this final disclosure with updated disposition information, baseline characteristics and AEs.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct. Rescue medication was allowed for all patients as required. Separate informed consent forms were required for participation in the 104-week extension.
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Background therapy |
Patients were asked to continue their background therapy of immediate release metformin in an unchanged dose and dosing regimen throughout the trial. | ||
Evidence for comparator |
The active comparator in this trial was glimepiride capsule 1-4 mg administered orally once daily. | ||
Actual start date of recruitment |
26 Aug 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
24 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 178
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 221
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 105
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 164
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 241
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 116
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 217
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 63
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 152
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 181
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 114
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 121
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 128
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 202
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Worldwide total number of subjects |
2637
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EEA total number of subjects |
898
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
2023
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From 65 to 84 years |
614
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
An optional 2-year extension was implemented in this trial through a protocol amendment, which brought the total length of treatment to 4 years. However, some sites did not participate in the 2-year extension, and so considered patients to have completed treatment after 2 years. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects attended specialist sites which would then ensure that they (the subjects) met all strictly implemented inclusion/exclusion criteria. Subjects were not to be randomised to trial treatment if any one of the specific entry criteria were violated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The placebo run-in period of this trial was performed open-label, i.e. both the investigator and the patient knew that the patient received placebo during the run-in period. The randomised period of this trial was performed double-blind. Two unblinded analyses (at 1 and 2 years) were done prior to the end of the 4-year treatment period.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Empaglifozin 25 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received one empagliflozin 25 mg tablet and one placebo glimepiride capsule orally once daily. Empagliflozin: 25 mg once daily. Placebo: Placebo matching glimepiride 1-4 mg. Out of 769, four patients randomised to the empagliflozin 25 mg arm were not treated. Consequently, number of subject that started is 769 but only 765 reported to ensure consistent reporting with baseline characteristics that includes only treated patients. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Empaglifozin 25 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Empagliflozin tablets 25 mg once daily was administered orally.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matching glimepiride 1-4 mg capsule was administered once daily orally.
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Arm title
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Glimepiride 1-4 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received one glimepiride capsule and one placebo empagliflozin tablet orally once daily. Glimepiride: 1-4 mg once daily. Placebo: Placebo matching empagliflozin. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Glimepiride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Glimepiride capsule 1-4 mg was administered orally once daily.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matching empagliflozin tablet was administered orally once daily.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one dose of the trial medication. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: An optional 2-year extension was implemented in this trial through a protocol amendment, which brought the total length of treatment to 4 years. However, some sites did not participate in the 2-year extension, and so considered patients to have completed treatment after 2 years. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: An optional 2-year extension was implemented in this trial through a protocol amendment, which brought the total length of treatment to 4 years. However, some sites did not participate in the 2-year extension, and so considered patients to have completed treatment after 2 years. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: An optional 2-year extension was implemented in this trial through a protocol amendment, which brought the total length of treatment to 4 years. However, some sites did not participate in the 2-year extension, and so considered patients to have completed treatment after 2 years. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: An optional 2-year extension was implemented in this trial through a protocol amendment, which brought the total length of treatment to 4 years. However, some sites did not participate in the 2-year extension, and so considered patients to have completed treatment after 2 years. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Empaglifozin 25 mg
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Reporting group description |
Patients received one empagliflozin 25 mg tablet and one placebo glimepiride capsule orally once daily. Empagliflozin: 25 mg once daily. Placebo: Placebo matching glimepiride 1-4 mg. Out of 769, four patients randomised to the empagliflozin 25 mg arm were not treated. Consequently, number of subject that started is 769 but only 765 reported to ensure consistent reporting with baseline characteristics that includes only treated patients. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Glimepiride 1-4 mg
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Reporting group description |
Patients received one glimepiride capsule and one placebo empagliflozin tablet orally once daily. Glimepiride: 1-4 mg once daily. Placebo: Placebo matching empagliflozin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Empaglifozin 25 mg
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Reporting group description |
Patients received one empagliflozin 25 mg tablet and one placebo glimepiride capsule orally once daily. Empagliflozin: 25 mg once daily. Placebo: Placebo matching glimepiride 1-4 mg. Out of 769, four patients randomised to the empagliflozin 25 mg arm were not treated. Consequently, number of subject that started is 769 but only 765 reported to ensure consistent reporting with baseline characteristics that includes only treated patients. | ||
Reporting group title |
Glimepiride 1-4 mg
|
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Reporting group description |
Patients received one glimepiride capsule and one placebo empagliflozin tablet orally once daily. Glimepiride: 1-4 mg once daily. Placebo: Placebo matching empagliflozin. | ||
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End point title |
The change from baseline in glycosylated haemoglobin (HbA1c) after 104 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
FAS (LOCF) – Full Analysis Set (FAS) with Last Observation Carried Forward (LOCF); Values after start of antidiabetic rescue therapy were set to missing and last observation carried forward (LOCF) was used for imputation of missing values.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and 104 weeks.
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|
|||||||||||||
| Notes [1] - FAS (LOCF) [2] - FAS (LOCF) |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
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||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||
upper limit |
-0.01 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.04
|
||||||||||||
| Notes [3] - Non-inferiority was tested through a two-sided 97.5% confidence interval for the treatment effect of empagliflozin minus the effect of glimepiride in change from baseline in HbA1c. The null-hypothesis of material inferiority of empagliflozin was rejected if the confidence interval was entirely below the non-inferiority margin 0.3%. ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline HbA1c as linear covariate. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0153 [5] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||
upper limit |
-0.01 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.04
|
||||||||||||
| Notes [4] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline HbA1c as linear covariate. [5] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in body weight from baseline after 104 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 104 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [6] - FAS (LOCF) [7] - FAS (LOCF) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-4.46
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.87 | ||||||||||||
upper limit |
-4.05 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.18
|
||||||||||||
| Notes [8] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline weight, baseline HbA1c as linear covariates. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The occurrence of confirmed hypoglycaemic events during 104 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
Treated Set (TS), all patients treated with at least one dose of randomised study drug.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 104 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [9] - TS [10] - TS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [12] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.102
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.06 | ||||||||||||
upper limit |
0.173 | ||||||||||||
| Notes [11] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusting for baseline HbA1c (<8.5 / >=8.5). [12] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in Systolic Blood Pressure (SBP) from baseline after 104 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
FAS (LOCF-H) – Full Analysis Set (FAS) with Last Observation Carried Forward (LOCF); Values after start of anti-diabetic rescue therapy or change of anti-hypertensive therapy were set to missing and last observation carried forward (LOCF) was used for imputation of missing values.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 104 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [13] - FAS (LOCF-H) [14] - FAS (LOCF-H) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [16] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-5.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7 | ||||||||||||
upper limit |
-4.2 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.6
|
||||||||||||
| Notes [15] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline SBP, baseline HbA1c as linear covariates. [16] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in Diastolic Blood Pressure (DBP) from baseline after 104 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 104 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [17] - FAS (LOCF-H) [18] - FAS (LOCF-H) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for main analysis (104 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 104 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 104 weeks. 4. Superiority in HbA1c change from baseline at 104 weeks. 5. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 104 weeks. 6. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 104 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [20] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.5 | ||||||||||||
upper limit |
-1.8 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.4
|
||||||||||||
| Notes [19] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline DBP, baseline HbA1c as linear covariates. [20] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change from baseline in HbA1c after 52 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 52 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [21] - FAS (LOCF) [22] - FAS (LOCF) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for first interim analysis (52 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 52 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 52 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 52 weeks. 4. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 52 weeks. 5. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 52 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence [23] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.16 | ||||||||||||
upper limit |
0.02 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.04
|
||||||||||||
| Notes [23] - Non-inferiority was tested through a two-sided 97.5% confidence interval for the treatment effect of empagliflozin minus the effect of glimepiride in change from baseline in HbA1c. The null-hypothesis of material inferiority of empagliflozin was rejected if the confidence interval is entirely below the non-inferiority margin 0.3%. ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline HbA1c as linear covariate. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in body weight from baseline after 52 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 52 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [24] - FAS (LOCF) [25] - FAS (LOCF) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for first interim analysis (52 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 52 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 52 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 52 weeks. 4. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 52 weeks. 5. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 52 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [26] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [27] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-4.81
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-5.16 | ||||||||||||
upper limit |
-4.46 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.16
|
||||||||||||
| Notes [26] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline weight, baseline HbA1c as linear covariates. [27] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The occurrence of confirmed hypoglycaemic events during 52 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 52 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [28] - TS [29] - TS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for first interim analysis (52 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 52 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 52 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 52 weeks. 4. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 52 weeks. 5. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 52 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [30] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [31] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.077
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.04 | ||||||||||||
upper limit |
0.148 | ||||||||||||
| Notes [30] - Cochran-Mantel-Haenszel test adjusting for baseline HbA1c (<8.5 / >=8.5). [31] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in Systolic Blood Pressure (SBP) from baseline after 52 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 52 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [32] - FAS (LOCF-H) [33] - FAS (LOCF-H) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for first interim analysis (52 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 52 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 52 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 52 weeks. 4. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 52 weeks. 5. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 52 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [34] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [35] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-5.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.3 | ||||||||||||
upper limit |
-4.4 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.6
|
||||||||||||
| Notes [34] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline SBP, baseline HbA1c as linear covariates. [35] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
The change in Diastolic Blood Pressure (DBP) from baseline after 52 weeks of treatment. | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and 52 weeks.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [36] - FAS (LOCF-H) [37] - FAS (LOCF-H) |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing Hierarchy for first interim analysis (52 weeks): 1. Non-inferiority in HbA1c change from baseline at 52 weeks. 2. Superiority in body weight change from baseline at 52 weeks. 3. Superiority in occurrence of confirmed hypoglycaemic adverse events at 52 weeks. 4. Superiority in systolic blood pressure change from baseline at 52 weeks. 5. Superiority in diastolic blood pressure change from baseline at 52 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Empaglifozin 25 mg v Glimepiride 1-4 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [38] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [39] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.7 | ||||||||||||
upper limit |
-2 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.4
|
||||||||||||
| Notes [38] - ANCOVA with treatment, geographical region, renal function at baseline as fixed effects and baseline DBP, baseline HbA1c as linear covariates. [39] - The superiority tests performed at 104 weeks and the superiority tests performed at 52 weeks both used a nominal significance level of 2.5% to maintain the overall significance level of 5%. |
|||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 4 years.
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Adverse event reporting additional description |
There were 16 on-treatment deaths due to (any) serious AEs, but zero on-treatment deaths due to related serious AEs.
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Empaglifozin 25 mg
|
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Reporting group description |
Patients received one empagliflozin 25 mg tablet and one placebo glimepiride capsule orally once daily. Empagliflozin: 25 mg once daily Placebo: Placebo matching glimepiride 1-4 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Glimepiride
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Reporting group description |
Patients received one glimepiride capsule and one placebo empagliflozin tablet orally once daily. Glimepiride: 1-4 mg once daily Placebo: Placebo matching empagliflozin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
29 Oct 2010 |
The following changes to the trial design and procedures were made:
1. The body composition sub-study was introduced to investigate the changes in visceral body fat content and distribution as well as to measure any changes in BMD after 52 and 104 weeks of trial medication.
2. The occurrence of all confirmed hypoglycaemias, whether they were asymptomatic or symptomatic, were to be recorded.
3. Change in weight of >2% was to be documented since this was to be included in a composite endpoint.
4. Patients with acute coronary syndrome were excluded rather than those with a myocardial infarction since this umbrella term was used to cover any group of clinical symptoms compatible with acute myocardial ischemia.
5. Percentage of patients with SBP/DBP <130/80 mmHg after 52 weeks and 104 weeks was added as a key secondary endpoint.
6. Exempting cardiovascular outcome events from expedited and unblinded reporting to avoid jeopardising the integrity of this double-blind trial and inclusion of a definition of cardiovascular outcome events that were to be reported on the CRF pages instead of on an SAE form (however, this change was not implemented). Cardiovascular outcome events that occurred during the screening/run in phase were to be considered as SAEs and not as outcome events.
7. Hepatic injury was added as a significant AE to fulfill the requirements of FDA as recommended in their Guidance for Industry: Drug induced liver disease.
8. Clinically relevant abnormalities found on physical examination at Visit 2 or ECG at Visit 3 were considered to have already existed prior to signing of the informed
consent and therefore were considered as baseline conditions instead of AEs unless there was a good reason to assume they first appeared after signing of consent.
9. For triglycerides, a reflex test for direct LDL cholesterol was to be triggered if triglycerides were >400 mg/dL/4.52 mmol/L.
10. Measurement of urinary alpha-1 microglobulin was deleted. |
||
26 May 2011 |
The Protocol amendment was implemented approximately 9 months after the first patient entered the study. This amendment introduced changes to clarify wording and study procedures to be performed/data to be collected, to introduce some administrative changes, and to correct minor typographical errors and inconsistencies between the synopsis, study flow charts, the CRF, and the text of the protocol, or to align procedures in this protocol with the other phase III empagliflozin studies.
In addition, the following changes to the trial design were made:
1. To fulfill a request by the FDA and ensure the follow-up period was of sufficient duration to allow collection of safety related information, such as potential changes in physiology, the follow-up period was extended from 1 week to 4 weeks. This was to be performed for all patients, including those who discontinued prematurely. The study flow chart, synopsis, protocol text, and CRF were updated to account for this change.
The following changes to the trial procedures were made:
2. Lipid profile, waist circumference, and bone markers were also to be assessed at the end of the follow-up period; endpoints were updated to reflect these changes.
3. Because the change to the protocol regarding the reporting of cardiovascular events as outcome events was not implemented, cardiovascular outcome events were not to be exempted from expedited reporting and were to be as originally classified and handled as SAEs.
|
||
01 Feb 2012 |
The Protocol amendment was implemented approximately 17 months after the first patient entered the study. This amendment introduced changes to clarify wording and study procedures to be performed/data to be collected, to comply with the sponsor's SOPs, and to correct minor typographical errors and inconsistencies between the synopsis, study flow charts, the CRF, and the text of the protocol, or to align procedures in this protocol with the other phase III empagliflozin studies. The following changes to the trial design were made:
1. The 104-week, double-blind, double-dummy treatment period of the trial was extended to 208 weeks by adding a further 104 weeks of double-blind treatment (referred to as the 104-week extension treatment period). This was to be implemented for all patients who signed an additional informed consent, including those who discontinued prematurely. The study flow chart, synopsis, text, and CRF were updated to account for this change. This change in design was required because both US and EU regulatory agencies (FDA and EMA) asked the sponsor to provide data on long-term safety and long-term efficacy (durability of efficacy) for empagliflozin.
In addition, the following changes to the trial procedures were made:
2. The definition of drug-induced liver injury as a significant AE was extended to fulfill the requirements of FDA as recommended in their Guidance for Industry: Drug induced liver disease.
3. A clarification was added that LADA was assessed at baseline only.
|
||
13 Aug 2012 |
The protocol amendment was implemented before database lock for the interim analysis at 52 weeks. To assess fully the difference of the 2 trial medications, a superiority hypothesis for HbA1c was added to the 104-week time point. Thus, the main objective of the trial was amended to describe that the study was designed to show non-inferiority of empagliflozin to glimepiride with the option to show superiority if non-inferiority was met. |
||
12 May 2014 |
This amendment introduced changes to clarify wording and study procedures to be performed/data to be collected, to introduce some administrative changes (including a change in TCM and a change in workplace for the coordinating investigator), and to correct minor inconsistencies between the synopsis, study flow charts, the CRF, and the text of the protocol, or to align procedures/analyses in this protocol with the other phase III empagliflozin studies or BI’s SOPs.
Of note, the following changes to the trial procedures were made:
1. Protocol-specified significant AEs (hepatic injury and decreased renal function) were renamed as AESIs at all appropriate points throughout the protocol to comply with BI’s internal SOPs.
2. Reporting procedures of AEs and SAEs were updated to comply with BI’s SOPs, including the reporting of nonserious AESIs in an expedited manner similar to the reporting of SAEs.
3. The adjudication of hepatic AEs and cases of cancer was described.
4. To describe the unblinding of the TCM that took place after the second database lock (at 104 weeks).
|
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| It should be noted that not all patients were followed up for 4 years with regard to the frequencies of adverse events presented up to 4 years. The actual long term follow-up duration was 24.27 months. | |||
