E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) |
Sindrome mielodisplastica (MDS) a basso rischio o a rischio intermedio-1 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Low or Intermediate Risk Myelodysplastic Syndrome(MDS) |
Sindrome mielodisplastica (MDS) a basso rischio o a rischio intermedio |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028533 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the superiority of darbepoetin alfa treatment compared with placebo on the proportion of subjects achieving International Working Group (IWG) erythroid response during the 24-week double-blind treatment period, in anaemic subjects with low or intermediate-1 risk MDS. |
Valutare la superiorità del trattamento con darbepoetina alfa rispetto al trattamento con placebo sulla proporzione di pazienti che ottengono una risposta eritroide in base ai criteri dell’International Working Group (IWG) nel corso di 24 settimane di trattamento in doppio cieco in pazienti anemici con MDS a basso rischio o a rischio intermedio-1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the superiority of darbepoetin alfa versus placebo on the incidence of RBC transfusion during the double-blind treatment period -To assess safety of darbepoetin alfa compared with placebo -To assess the health-related qualify of life (HRQOL) scores of darbepoetin alfa compared with placebo, and to assess the effect of haemoglobin change on HRQOL scores |
-Valutare la superiorità di darbepoetina alfa rispetto al placebo sull’incidenza di trasfusioni di eritrociti durante il periodo di trattamento in doppio cieco -Valutare la sicurezza di darbepoetina alfa rispetto al placebo -Valutare i punteggi del questionario relativo alla qualità diivita correlata allo stato di salute (Health-Related Quality of Life, HRQOL) dei pazienti trattati con darbepoetina alfa rispetto ai pazienti trattati con placebo e valutare gli effetti delle variazioni di emoglobina sui punteggi HRQOL |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Low or intermediate-1 risk MDS patients per IPSS at the time of randomization, as determined by complete blood count (CBC) during screening and bone marrow examination and marrow cytogenetic analysis, performed within 16 weeks prior to randomisation. Subject cannot have been rendered low or intermediate-1 risk by prior disease modifying therapy - World Health Organization (WHO) classification of refractory anaemia (RA), refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS), refractory cytopenias with multilineage dysplasia (RCMD), MDS unclassified (MDSU), MDS with isolated del(5q) (5q- syndrome) or refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1 assessed during screening -Haemoglobin level ≤10.0 g/dL as assessed by the local laboratory; sample obtained within 7 days prior to randomisation (retest during screening is acceptable). -Adequate transferrin saturation (Tsat) (≥ 15%) and serum ferritin (≥ 10 ng/mL) as assessed during screening (supplementation and retest during screening is acceptable) -Adequate serum folate (≥ 4.5 nmol/L [ ≥2.0 ng/mL]) or RBC folate (≥ 317 nmol/L [ ≥140 ng/mL]) as assessed by the local laboratory during screening (supplementation and retest during screening is acceptable) - Adequate vitamin B12 (≥148 pmol/L ≥200 pg/mL]) as assessed by the local laboratory during screening (supplementation and retest during screening is acceptable) -18 years of age or older - Subject or subject's legally acceptable representative has provided informed consent |
-Pazienti a rischio basso o intermedio-1 per MDS (classificazione del rischio IPSS) al momento della randomizzazione, come determinato dalla emocromocitometrica completa (CBC) durante lo screening e l'esame del midollo osseo e citogenetica del midollo effettuate entro 16 settimane prima della randomizzazione. Il sggetto non può essere stato riclassificato a rischio basso o intermedio-1 con modifica precedente della la terapia.I vetrini del midollo osseo devono essere disponibili per la revisione centralizzata in qualsiasi momento durante lo studio. -Classificazione di anemia refrattaria (RA) come da linee guida OMS, anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS), citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD), MDS-non classificata (MDSU), MDS con sindrome isolata del (5q) (sindrome 5q ) o l'anemia refrattaria con eccesso di blasti-1 (RAEB-1) -Punteggio del performance status valutato durante lo screening di 0 o 1 dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -Livello di emoglobina ≤ 10,0 g / dL come valutato dal laboratorio locale con campione ottenuto entro i 7 giorni prima della randomizzazione (è accettabile la ripetizione del test durante lo screening) -Adeguata saturazione della transferrina (Tsat) (≥ 15%) e ferritina sierica (≥ 10 ng / mL), valutato nel corso dello screening (è accettabile l’integrazione e la ripetizione del test durante lo screening) -Livelli sierici adeguati di folati (≥ 4,5 nmol / L [≥ 2.0 ng / ml]) o di folato RBC (≥ 317 nmol / L [≥ 140 ng / ml]), valutato dal laboratorio locale durante lo screening (è accettabile l’integrazione e la ripetizione del test durante lo screening) -Adeguati livelli di vitamina B12 (≥ 148 pmol / L [≥ 200 pg / ml]), valutati dal laboratorio locale durante lo screening (è accettabile l’integrazione e la ripetizione del test durante lo screening) -18 anni o più di età -Che il soggetto o il rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto abbia fornito il consenso informato |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previously diagnosed with intermediate-2 or high risk MDS per IPSS - Therapy-related or secondary MDS - History of acute leukemia - Evidence of bone marrow collagen fibrosis - Inherited anaemia, active hemorrhage, red cell aplasia, haemolytic anaemia - History of malignancies other than curatively treated non-melanoma skin or in situ carcinoma within 5 years prior to screening - History of thrombosis within 6 months prior to randomisation - Previous bone marrow or stem cell transplantation - Uncontrolled angina, uncontrolled heart failure, or uncontrolled cardiac arrhythmia as determined by the investigator at screening. Subjects with known myocardial infarction within 6 months prior to randomisation. - Uncontrolled hypertension as determined by the investigator at screening - Clinically significant systemic infection or uncontrolled chronic inflammatory disease - History of seizure disorder - Previous or ongoing use of ESA therapy, eg, rHuEpo, darbepoetin alfa - High transfusion demand: receiving a total of ≥ 4 units of RBC transfusion during either of 2 consecutive 8-week periods - Received any RBC transfusion within 14 days prior to randomisation - Received cytotoxic chemotherapy for any oncologic indication or planning to receive cytotoxic chemotherapy during the double-blind treatment period of the study - Received biologic response modifiers - Received myeloablative or craniospinal radiation within 30 days prior to randomisation or planning to receive myeloablative or craniospinal radiation during the double-blind treatment period of the study - Received G-CSF therapy within 30 days prior to randomisation or planning to receive G-CSF therapy during the double-blind treatment period of the study - Abnormal renal function - Abnormal liver function - Serum endogenous EPO level > 500 mU/mL at screening - Known seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV) or diagnosis of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), positive for hepatitis B surface antigen, or seropositive for hepatitis C virus - Subjects with active ethanol abuse - Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s) - Female subject is not willing to use highly effective contraception during treatment and for at least 1 month after the end of treatment - Female subject is pregnant or planning to become pregnant within 1 month after the end of treatment - Subject has known sensitivity to any of the products to be administered during dosing - Subject has known sensitivity to any of the products to be administered during dosing - Subject has previously been randomised into this study - Subject will not be available for protocol required study visits, to the best of the subject and investigator's knowledge - Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with all required study procedures - Confirmed history of neutralising antibody activity to rHuEpo or darbepoetin alfa |
- MDS diagnosticata in precedenza a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo IPSS
- Terapia relative o secondarie per MDS
- Storia di leucemia acuta
- Evidenza di fibrosi collagena del midollo osseo
- Anemia ereditaria, emorragia attiva, aplasia eritroide, anemia emolitica
- Storia di neoplasie oltre a carcinoma non-melanoma della cute o in situ trattato nei 5 anni prima dello screening
- Storia di trombosi nei 6 mesi prima della randomizzazione
- Trapianto precedente di midollo osseo o di cellule staminali
- angina non controllata, insufficienza cardiaca non controllata o aritmia cardiaca non controllata determinata dallo sperimentatore allo screening. Soggetti con infarto miocardico noto nei 6 mesi prima della randomizzazione.
- Ipertensione non controllata, come determinato dallo sperimentatore allo screening
- Infezioni sistemiche clinicamente significative o malattia infiammatoria cronica non controllata
- Storia di disturbi convulsivi
- Uso precedente o in corso di terapie con ESA, ad es. rHuEpo, darbepoetina alfa
- Alta richiesta alla trasfusione: ricezione di un totale ≥ 4 di unità di eritrociti durante uno dei due periodi, consecutivi, di 8 settimane
- Ricezione di trasfusioni di eritrociti nei 14 giorni prima della randomizzazione
- Sottoposti a chemioterapia citotossica per qualsiasi indicazione oncologico o che intendono ricevere la chemioterapia citotossica durante il periodo di trattamento in doppio cieco dello studio
- Aver ricevuto agenti modificatori della risposta biologica
- Aver ricevuto radiazione mieloablativa o craniospinale nei 30 giorni prima della randomizzazione o chi ha intenzione di ricevere la radiazione mieloablativa o craniospinale durante il periodo di trattamento in doppio cieco dello studio
- Aver ricevuto la terapia con G-CSF nei 30 giorni prima della randomizzazione o chi pianifica di ricevere la terapia con G-CSF durante il periodo di trattamento in doppio cieco dello studio
- Alterazioni della funzione renale
- Alterazioni della funzione del fegato
- Livelli serici di EPO endogena > 500 mU/mL allo screening
- Sieropositività nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), positività per l'antigene di superficie dell'epatite B, o sieropositività per il virus dell'epatite C
- Soggetti con abuso attivo di etanolo
- Arruolamento in un altro studio clinico o su device, o meno di 30 giorni dal termine della partecipazione ad altro studio clinico o con device, o trattamento con un altro farmaco sperimentale
- Soggetti femminili che non sono disposti ad usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento
- Soggetti femminili incinta o che stanno pianificando una gravidanza entro 1 mese dopo la fine del trattamento
- Soggetti con sensibilità nota a uno dei prodotti da somministrare durante lo studio
- Soggetti precedentemente randomizzati in questo studio
- Soggetti che non saranno disponibili per le visite di studio richieste dal protocollo al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore
- Soggetti che presentano qualsiasi tipo di disordine che, a giudizio del ricercatore, può compromettere la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto e / o di rispettare tutte le procedure richieste dallo studio
- Storia confermata di anticorpi neutralizzanti l'attività di Darbepoetina alfa o rHuEpo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects achieving an IWG erythroid response during the double-blind treatment period. IWG erythroid response for nontransfusion dependent subjects is defined as achieving an initial ≥ 1.5 g/dL increase from baseline in haemoglobin level and sustaining an average rise of ≥ 1.5 g/dL in a rolling 56- consecutive day period in the absence RBC transfusion. IWG erythroid response will be determined based on central laboratory haemoglobin values. |
Percentuale di pazienti che ottengono una risposta eritroide secondo i criteri IWG durante il periodo di trattamento in doppio cieco. La risposta eritroide secondo i criteri IWG per i pazienti non trasfusione-dipendenti viene definita come il raggiungimento di un aumento iniziale del livello di emoglobina ≥1,5 g/dl rispetto al valore basale e il mantenimento di un aumento medio ≥1,5 g/dl per un periodo successivo di 56 giorni consecutivi in assenza di trasfusioni di eritrociti. La determinazione della risposta eritroide secondo i criteri IWG si baserà sui valori di emoglobina rilevati da un laboratorio centrale |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence of at least one RBC transfusion from week 5 to the end of the double-blind treatment period (EOTP) |
Incidenza di almeno una trasfusione di eritrociti dalla settimana 5 fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco (end of double-blind treatment period, EOTP). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From week 5 to the end of the double-blind treatment period |
Dalla settimana 5 fino alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Therapeutic confirmatory (Phase III) |
Conferma terapeutica (Fase III) |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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EOS visit will occur at week 72 / 73, or 3 weeks after the last dose of darbepoetin alfa Q3W for subjects who withdraw from the study early. |
La End of Study Visit avviene alla settimana 72/73 o 3 settimane dopo l'ultima dose di darbepoietina alfa Q3W per i soggetti che si ritirano dallo studio precocemente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |