Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for patients with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumors (GIST) whose disease has progressed despite prior treatments with at least imatinib and sunitinib
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Summary
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EudraCT number |
2009-017957-37 |
Trial protocol |
BE FI NL DE GB AT FR ES IT |
Global end of trial date |
26 Apr 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Apr 2020
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First version publication date |
23 Apr 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
14874
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01271712 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 May 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Apr 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary: To compare the treatment groups in terms of Progression-Free Survival (PFS), per blinded central radiology review, according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria (version 1.1).
Secondary: To compare the regorafenib and placebo treatment groups in terms of overall survival (OS), time to progression (TTP), disease control rate (DCR), tumor response rate (RR), duration of response (DOR), and safety of regorafenib.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
Best supportive care (BSC) | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jan 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
8 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 26
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Worldwide total number of subjects |
199
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EEA total number of subjects |
115
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
136
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From 65 to 84 years |
62
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 240 participants with metastatic and/or unresectable GIST whose disease had progressed despite prior treatments with at least imatinib and sunitinib were screened; 199 were randomized. Patients must have shown objective disease progression or intolerance to imatinib, as well as disease progression while on sunitinib treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomized in a 2:1 ratio to receive either regorafenib (133 patients) or placebo (66 patients). Randomization was stratified according 3rd vs. 4th line of therapy (at least 50% of patients were to be 3rd line), and geographical region (Asia vs.rest of world). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double blind treatment
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafenib
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Investigational medicinal product code |
BAY73-4506
|
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Other name |
Stivarga
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The 40 mg tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double blind phase: Participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The regorafenib-matching placebo tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Period 2
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Period 2 title |
Open label treatment
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
|
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafenib
|
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Investigational medicinal product code |
BAY73-4506
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Stivarga
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The 40 mg tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Arm title
|
Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Open Label phase: Participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The regorafenib-matching placebo tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Period 3
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Period 3 title |
Safety follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafenib
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Investigational medicinal product code |
BAY73-4506
|
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Other name |
Stivarga
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The 40 mg tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Arm title
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Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double blind phase: participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. Open Label phase: participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The regorafenib-matching placebo tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Period 4
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Period 4 title |
Survival Follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafenib
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY73-4506
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Other name |
Stivarga
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The 40 mg tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Arm title
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Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double blind phase: participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. Open Label phase: participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The regorafenib-matching placebo tablets was administered orally, in the morning with approximately 8 fluid ounces (240 mL) of water after a low-fat (< 30% fat) breakfast.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Double blind phase: Participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Double blind phase: Participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||
Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
|
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment
|
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Reporting group description |
Open Label phase: Participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | ||
Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment
|
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Reporting group description |
Double blind phase: participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. Open Label phase: participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | ||
Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
|
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo first, then Option of Open Label Regorafenib Treatment
|
||
Reporting group description |
Double blind phase: participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. Open Label phase: participants on placebo who switched to Regorafenib, received Regorafenib 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks. | ||
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End point title |
Progression-free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression-free Survival (PFS) was defined as the time from date of randomization to radiological disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. PFS was based on central radiological assessment using modified RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v.1.1. Progression is defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions taking as reference the smallest sum on study; or unequivocal progression of existing non-target lesions; or appearance of new lesions. Subjects without progression or death at the time of analysis were censored at their last date of tumor evaluation. Results are based on central evaluation.
|
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until approximately 144 progression-free survival events had occurred (study duration approximately one year)
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Statistical analysis title |
Progression-free Survival analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The two treatment groups were compared using a stratified log rank test with a one-sided alpha of 0.01 stratified by (3rd vs 4th-line; and geographical region). The null hypothesis that both treatment arms have the same PFS distribution was tested against the alternative hypothesis that the distribution of PFS in the regorafenib arm is different from the control arm according to a proportional hazards relation between the treatment arms.
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||||||||||||
Comparison groups |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.000001 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.268
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.185 | ||||||||||||
upper limit |
0.388 | ||||||||||||
| Notes [1] - Hazard ratio and its 95% CI (Confidence Interval) was based on stratified Cox Regression Model [2] - stratified logrank |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from date of randomization to death due to any cause. Subjects still alive at the time of analysis were censored at their date of last contact. Median OS was not observed at the time of PFS analysis and first analysis of OS, therefore only the proportion of death events was reported in the results posting system. This approach was maintained for the subsequent updates in the results posting system.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (08 Jun 2015)
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified Cox Regression Model
|
||||||||||||
Comparison groups |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.285777 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.909
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.653 | ||||||||||||
upper limit |
1.265 | ||||||||||||
| Notes [3] - Regorafenib over control. 58 (87.9%) patients in placebo group and 91 (68.4%) patients in regorafenib had started open-label treatment with regorafenib before time of final database cutoff 08 Jun 2015. [4] - stratified Log Rank |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
Time to progression (TTP) was defined as the time from date of randomization to disease progression (based on central radiological assessment using modified RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] v.1.1). Progression is defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions taking as reference the smallest sum on study; or unequivocal progression of existing non-target lesions; or appearance of new lesions. Subjects without progression at the time of analysis were censored at their last date of tumor evaluation. Results are based on central evaluation.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until until date of database cutoff (26 Jan 2012); study duration approximately 1 year
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to progression analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
as of the data cutoff date of 26 JAN 2012
|
||||||||||||
Comparison groups |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
199
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 [6] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.248
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.17 | ||||||||||||
upper limit |
0.364 | ||||||||||||
| Notes [5] - Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified Cox Regression Model regorafenib over control. 58 (87.9%) patients in placebo group and 91 (68.4%) patients in regorafenib had started open-label treatment with regorafenib before time of final database cutoff 08 Jun 2015. [6] - Stratified log rank |
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|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Tumor Response | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tumor Response of a subject was defined as the best tumor response (Complete Response [CR: disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and non-target).], Partial Response [PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.], Stable Disease [SD: steady state of disease. Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.], or Progressive Disease [PD: at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions taking as reference the smallest sum on study or unequivocal progression of existing non-target lesions, or appearance of new lesions.]) observed during the trial period and assessed according to RECIST v1.1 criteria. Results are based on central evaluation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (26 Jan 2012); study duration approximately 1 year
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Objective response rate | ||||||||||||
End point description |
Objective response rate was defined as the percentage of subjects whose best response was Complete Response (CR: disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and non-target).) or Partial Response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Results are based on central evaluation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (26 Jan 2012); study duration approximately 1 year.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||
End point description |
Disease Control Rate (DCR) was defined as the percentage of subjects whose best response was Complete Response (CR: disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and non-target).), Partial Response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.), or Stable Disease (SD: steady state of disease. Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.) according to RECIST v1.1 criteria. SD had to be maintained for at least 12 weeks from the first demonstration of that rating. Results are based on central evaluation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (26 Jan 2012); study duration approximately 1 year
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
Duration of Response was defined as the time from date of first response (Complete Response or Partial Response) to the date when Progressive Disease is first documented, or to the date of death, whichever occurs first, according to RECIST v1.1. Subjects still having CR or PR and have not died at the time of analysis were censored at their last date of tumor evaluation. Duration of response defined for responders only, i.e CR or PR. Results are based on central evaluation. “99999” entered in confidence interval (CI) stands for “data cannot calculated because there were too few patients in the data set.” The lower limit of CI in placebo arm (30) was a place-holder, as there was only 1 patient in the data set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (26 Jan 2012); study duration approximately 1 year
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomization of the first subject until date of database cutoff (15 Apr 2019).
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Adverse event reporting additional description |
At cutoff 26JAN2012 blinded patients were reported in “Regorafenib (DoubleBlindOnly)” and “Placebo (DoubleBlindOnly)”; patients after unblinding were reported in "Placebo, OpenLabelOnly(Switch to Regorafenib)". This safety update (cutoff 15APR2019) was reported in “Treated with Regorafenib at any time” and “Treated with Regorafenib for>1 year”.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Regorafenib (Double Blind Only)
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Reporting group description |
Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Double Blind Only)
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Reporting group description |
Participants received matching Placebo tablets per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo, Open Label Only (Switch to Regorafenib)
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Reporting group description |
Participants switched to Open-label Regorafenib treatment from Placebo. Participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treated with Regorafenib at any time
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Reporting group description |
Treated with Regorafenib at any time: At any time, participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treated with Regorafenib for > 1 year
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Reporting group description |
Treated with Regorafenib for > 1 year: For more than a year, participants received Regorafenib (Stivarga) 160 mg (4 x 40 mg tablets) per os once daily, 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy to comprise a cycle of 4 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Feb 2011 |
a global amendment, was to modify and clarify RECIST v1.1 for GIST tumor evaluation, give patients who were screen failures one more opportunity to be screened for potential study enrollment, implement clarifications (primarily in study procedures) and to correct minor errors or omissions. |
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26 Jul 2011 |
provided specific procedures that must be followed to monitor liver function; changed the frequency of safety assessments during Cycle 5 and Cycle 6; implemented clarifications; and corrected minor errors or omissions. |
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27 Sep 2011 |
a global amendment increased the number of PFS events required for analysis of the primary efficacy endpoint, and indicated that because of the increased current number of randomized patients, the number of survival events for final analysis would also be increased (by the same ratio as the number of PFS events) due to the over recruitment.
Also, if the study results supported a positive benefit/risk assessment for regorafenib following primary endpoint analysis, Amendment 3 offered those patients currently on placebo the opportunity to receive regorafenib through open label treatment on this study. In addition, editorial changes and corrections were made. |
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30 Sep 2014 |
a global amendment, was to revise and clarify the study procedures to be performed after data cutoff for the final OS analysis, since efficacy assessments were no longer necessary, but subjects who are benefiting from treatment will have continuing access to study drug. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Overall survival results are confounded by the fact that 85% of the participants initially randomized to placebo switched to open-label regorafenib. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23177515 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24957256 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25655899 |
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