Clinical Trial Results:
A Phase III Randomized, Double-blind Study of the Safety and Efficacy of GSK1349572 50 mg Once Daily Versus Raltegravir 400 mg Twice Daily, Both Administered with an Investigator selected
Background Regimen Over 48 Weeks in HIV-1 Infected, Integrase Inhibitor-Naïve, Antiretroviral Therapy-Experienced Adults
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Summary
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EudraCT number |
2009-018001-51 |
Trial protocol |
ES FR BE NL GB GR IT HU PL |
Global end of trial date |
02 Feb 2021
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
30 Mar 2022
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First version publication date |
18 Sep 2020
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
111762
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
ViiV Healthcare
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, ViiV Healthcare, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Scientific contact |
GSK Response Center, ViiV Healthcare, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 May 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Feb 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the antiviral efficacy of GSK1349572 50 milligrams (mg) once daily compared to Raltegravir (RAL) 400 mg twice daily (BID) both in combination with a background regimen consisting of one to two (1-2) fully active single agents in human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infected, integrase inhibitor-naïve, therapy experienced participants at 48 weeks.
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Protection of trial subjects |
Not Applicable
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Oct 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 125
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 227
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Worldwide total number of subjects |
719
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EEA total number of subjects |
93
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
707
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From 65 to 84 years |
12
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted to demonstrate non-inferior antiviral activity of dolutegravir (DTG) 50 milligram (mg) once daily versus raltegravir (RAL) 400 mg twice daily in participants (pts) with human immunodeficiency viruses (HIV)-1. Long-term antiviral activity, tolerability & safety were also evaluated | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
1441 pts screened; 724 participants randomized, of which 5 pts did not receive study treatment. 719 participants received at least 1 dose of study medication creating the intent to treat exposed (ITT-E) Population that started the study. 4 pts from 1 closed site removed from ITT-E Population creating modified (m)ITT-E Population(715 pts) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind Phase (Up to Week [Wk] 48)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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DTG 50 mg OD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received dolutegravir (DTG) 50 milligrams (mg) once daily (OD) + matching Raltegravir (RAL) placebo twice daily (BID), one in the morning (AM dose) and one in the evening (PM dose) + investigator selected background antiretroviral (ART) therapy for 48 weeks. Participants who successfully completed 48 weeks of treatment continued to have access to DTG in the Open-Label phase of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTG 50 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received DTG 50 mg OD plus raltegravir placebo BID up to Week 48 during double blind (DB) phase.
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Arm title
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RAL 400 mg BID | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching DTG placebo OD + RAL 400 mg BID as AM and PM doses + investigator selected background ART therapy for 48 weeks. Participants were discontinued from the study after completion of the Week 48 visit unless a participant successfully completed Week 48 and RAL was not approved and commercially available within the country, GlaxoSmithKline (GSK) continued to supply RAL in the Open-Label Phase until commercially available. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RAL 400 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received raltegravir 400 mg BID plus DTG placebo OD up to Week 48 during the double blind phase.
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Period 2
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Period 2 title |
Open-label Phase:From Wk 48 up to Wk 480
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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DTG 50 mg OD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received dolutegravir (DTG) 50 milligrams (mg) once daily (OD) + matching Raltegravir (RAL) placebo twice daily (BID), one in the morning (AM dose) and one in the evening (PM dose) + investigator selected background antiretroviral (ART) therapy for 48 weeks. Participants who successfully completed 48 weeks of treatment continued to have access to DTG in the Open-Label phase of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTG 50 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants continued to receive DTG 50 mg OD in the open label phase
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Arm title
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RAL 400 mg BID | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching DTG placebo OD + RAL 400 mg BID as AM and PM doses + investigator selected background ART therapy for 48 weeks. Participants were discontinued from the study after completion of the Week 48 visit unless a participant successfully completed Week 48 and RAL was not approved and commercially available within the country, GlaxoSmithKline (GSK) continued to supply RAL in the Open-Label Phase until commercially available. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RAL 400 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants continued to receive RAL 400 mg BID in the open label phase.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: For DTG arm: 4 pts completed DB Phase but did not enter OLP and for RAL arm: 157 pts completed DB Phase but did not enter OLP |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Double-blind Phase (Up to Week [Wk] 48)
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Reporting group description |
Participants were randomized to 1:1 ratio to receive dolutegravir (DTG) 50 milligram (mg) once daily or raltegravir (RAL) 400 mg twice daily for 48 Weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
DTG 50 mg OD
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Reporting group description |
Participants received dolutegravir (DTG) 50 milligrams (mg) once daily (OD) + matching Raltegravir (RAL) placebo twice daily (BID), one in the morning (AM dose) and one in the evening (PM dose) + investigator selected background antiretroviral (ART) therapy for 48 weeks. Participants who successfully completed 48 weeks of treatment continued to have access to DTG in the Open-Label phase of the study. | ||
Reporting group title |
RAL 400 mg BID
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Reporting group description |
Participants received matching DTG placebo OD + RAL 400 mg BID as AM and PM doses + investigator selected background ART therapy for 48 weeks. Participants were discontinued from the study after completion of the Week 48 visit unless a participant successfully completed Week 48 and RAL was not approved and commercially available within the country, GlaxoSmithKline (GSK) continued to supply RAL in the Open-Label Phase until commercially available. | ||
Reporting group title |
DTG 50 mg OD
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Reporting group description |
Participants received dolutegravir (DTG) 50 milligrams (mg) once daily (OD) + matching Raltegravir (RAL) placebo twice daily (BID), one in the morning (AM dose) and one in the evening (PM dose) + investigator selected background antiretroviral (ART) therapy for 48 weeks. Participants who successfully completed 48 weeks of treatment continued to have access to DTG in the Open-Label phase of the study. | ||
Reporting group title |
RAL 400 mg BID
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Reporting group description |
Participants received matching DTG placebo OD + RAL 400 mg BID as AM and PM doses + investigator selected background ART therapy for 48 weeks. Participants were discontinued from the study after completion of the Week 48 visit unless a participant successfully completed Week 48 and RAL was not approved and commercially available within the country, GlaxoSmithKline (GSK) continued to supply RAL in the Open-Label Phase until commercially available. | ||
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End point title |
Percentage of participants with Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) ribonucleic acid (RNA) <50 copies/milliliter (c/mL) at Week 48 | |||||||||
End point description |
Percentage of pts with Plasma HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 48 assessed using Missing,Switch or Discontinuation=Failure (MSDF),as codified by the Food and Drug Administration (FDA)"snapshot"algorithm which treated all pts without HIV-1 RNA at Week 48 as nonresponders and pts who switched their concomitant ART prior to Week 48 as follows:background ART substitutions non-permitted per protocol(1 background ART substitution permitted for safety or tolerability);background ART substitutions permitted per protocol unless decision to switch documented as being before or at first on-treatment visit where HIV-1 RNA was assessed. Otherwise,virologic success or failure was determined by last available HIV-1 RNA assessment while pt was on-treatment in randomized phase of study.mITT-E Population:All randomized pts who received at least 1 dose of investigational product (IP) excluding 4 pts at 1 site,which closed due to Good Clinical Practice(GCP)non-compliance issues in another ViiV sponsored trial
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At Week 48
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| Notes [1] - Modified Intent-To-Treat Exposed (mITT-E) Population. [2] - Modified Intent-To-Treat Exposed (mITT-E) Population. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was adjusted for the BL stratification factors: HIV-1 RNA (<=50000 versus [vs]> 50000 c/mL), darunavir-ritonavir use without primary protease inhibitor mutations (yes vs no), and phenotypic susceptibility score (2 vs <2) to background regimen.
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Comparison groups |
DTG 50 mg OD v RAL 400 mg BID
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Number of subjects included in analysis |
715
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [3] | |||||||||
P-value |
= 0.03 [4] | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Difference in percentage | |||||||||
Point estimate |
7.4
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.7 | |||||||||
upper limit |
14.2 | |||||||||
| Notes [3] - Non-inferiority of DTG 50 mg and RAL at Week 48 can be concluded if the lower bound of a two-sided 95% confidence interval (CI) for the difference in percentages (DTG - RAL) is greater than -12%. If non-inferiority were established, superiority would be tested at the nominal 5% level based on a pre-specified testing procedure. [4] - P-value is for test of superiority. Adjusted difference in proportion which is based on the difference in percentage, adjusted for Baseline (BL) stratification factors. |
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End point title |
Number of participants (par.) with detectable virus that has genotypic or phenotypic evidence of treatment-emergent integrase inhibitor (INI) resistance at time of protocol defined virology failure (PDVF) | |||||||||
End point description |
For par. meeting one of the criteria for PDVF, plasma samples collected at the time point of virologic failure and Baseline were tested to evaluate any potential genotypic and/or phenotypic evolution of resistance. PDVF was defined as (A) virologic non-response: a decrease in plasma HIV-1 RNA of <1 logarithm to base 10 (log10) copies/mL by Week 16, with subsequent confirmation, unless plasma HIV-1 RNA is <400 copies/ mL; confirmed plasma HIV-1 RNA levels >=400 copies/mL on or after Week 24 or (B) virologic rebound: confirmed rebound in plasma HIV-1 RNA levels to >=400 copies/mL after prior confirmed suppression to <400 copies/mL; confirmed plasma HIV-1 RNA levels >1 log10 copies/mL above the nadir value, where nadir is >=400 copies/mL.Treatment-emergent IN mutations are those detected at the time of PDVF but not at Baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) until PDVF (Up to Week 48)
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| Notes [5] - mITT-E Population [6] - mITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of participants with plasma HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 24 | |||||||||
End point description |
The number of participants with Plasma Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) Ribonucleic Acid (RNA) <50 c/mL at Week 24 was assessed using the Missing, Switch or Discontinuation = Failure (MSDF), as codified by the Food and Drug Administration (FDA) "snapshot" algorithm. This algorithm treated all participants without HIV-1 RNA at Week 24 as nonresponders, as well as participants who switched their concomitant ART prior to Week 24 as follows: background ART substitutions non-permitted per protocol (one background ART substitution was permitted for safety or tolerability); background ART substitutions permitted per protocol unless the decision to switch was documented as being before or at the first on-treatment visit where HIV-1 RNA was assessed. Otherwise, virologic success or failure was determined by the last available HIV-1 RNA measurement through Week 24 (within window) while the participant was on-treatment. The result below corresponds to the Week 24 interim analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 24
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| Notes [7] - mITT-E Population [8] - mITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of participants with plasma HIV-1 RNA <400 c/mL at Week 24 and Week 48 | |||||||||||||||
End point description |
The number of participants with Plasma Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) Ribonucleic Acid (RNA) <400 c/mL at the visit of interest was assessed using the Missing, Switch or Discontinuation = Failure (MSDF), as codified by the Food and Drug Administration (FDA) "snapshot" algorithm. This algorithm treated all participants without HIV-1 RNA at the visit of interest as nonresponders, as well as participants who switched their concomitant ART prior to the visit of interest as follows: background ART substitutions non-permitted per protocol (one background ART substitution was permitted for safety or tolerability); background ART substitutions permitted per protocol unless the decision to switch was documented as being before or at the first on-treatment visit where HIV-1 RNA was assessed. Otherwise, virologic success or failure was determined by the last available HIV-1 RNA measurment (within window) for the timepoint of interest while the participant was on-treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 24 and Week 48
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| Notes [9] - mITT-E Population [10] - mITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Absolute Values of Cluster of Differentiation 4+ (CD4+) Cell Counts at Baseline (Day 1) and Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48, 96 and 144 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected at specified time points to assess CD4+ using flow cytometry. Median and interquartile range are presented. Baseline was the latest pre-dose assessment value (Day 1). Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by "n=X" in the category titles).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48, 96 and 144
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| Notes [11] - mITT-E Population. [12] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in CD4+ Cell Counts at Weeks 4, 8, 12,16, 24, 32, 40, 48, 96 and 144 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected at specified time points to assess CD4+. It was evaluated by flow cytometry. Baseline was the latest pre-dose assessment value (Day 1). Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value. Median and interquartile range is presented. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by "n=X" in the category titles).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48, 96 and 144
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| Notes [13] - mITT-E Population. [14] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Post-Baseline HIV-associated Conditions, Excluding Recurrences, and Disease Progressions | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical disease progression(CDP)was assessed according to Centers for Disease Control and Prevention(CDC) HIV-1 classification system.Category(CAT) A: 1 or more of following conditions(CON),without any CON listed in Categories B and C:Asymptomatic HIV infection(inf),persistent generalized lymphadenopathy,acute (primary)HIV inf with accompanying illness/history of acute HIV inf.CAT B:Symptomatic CON attributed to HIV inf or indicative of defect in cell-mediated immunity or considered by physicians to have clinical course or to require management that is complicated by HIV inf;and not included among CON listed in clinical CAT C.CAT C:Clinical CON listed in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) surveillance case definition.Indicators of CDP defined as:CDC CAT A at Baseline(BS)to CDC CAT C event(EV); CDC CAT B at BS to CDC CAT C EV; CDC CAT C at BS to new CDC CAT C EV; or CDC CAT A,B, or C at BS to death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 480
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| Notes [15] - mITT-E Population [16] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with post-Baseline emergent Grade 1 to 4 clinical chemistry and hematology toxicities | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
All Grade 1 to 4 post-Baseline-emergent chemistry toxicities included alanine aminotransferase (ALT), albumin, alkaline phosphatase (ALP), asparate aminotransferase (AST), carbon dioxide (CO2) content/bicarbonate, cholesterol, creatine kinase (CK), creatinine, hyperglycemia, hyperkalemia, hypernatremia, hypoglycemia, hypokalemia, hyponatremia, low density lipoprotein (LDL) cholesterol calculation, lipase, total bilirubin, and triglycerides. All Grade 1 to 4 post-Baseline-emergent hematology toxities included hemoglobin, platelet count, total neutrophils, and white blood cell count. The Division of AIDS (DAIDS) defined toxicity grades as follows: Grade 1, mild; Grade 2, moderate; Grade 3, severe; Grade 4, potentially life threatening; Grade 5, death. Higher the grade, more severe the symptoms. Safety Population:All pts who received at least 1 dose of IP (i.e., DTG or RAL)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline (Day 1) until Week 48, including participants with post-treatment events occurring after Week 48 for participants not entering the post-Week 48 Open-Label phase of the study
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| Notes [17] - Safety Population [18] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with post-Baseline Emergent Grade 1 to 4 Clinical Chemistry and Hematology Toxicities | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected for the analysis of clinical chemistry and hematology parameters: Alanine aminotransferase (ALT), albumin, alkaline phosphate (ALP), aspartate aminotransferase (AST), carbon dioxide (CO2) content/bicarbonate, cholesterol, creatine kinase (CK), creatinine, hyperglycemia, hyperkalemia, hypernatremia, hypoglycemia, hypokalemia, hypoonatremia, LDL cholesterol, lipase, total bilirubin, triglycerides, hemoglibin, neutrophils, platelets, white blood cells. Any abnormality in clinical chemistry and hematology parameters were evaluated according to the DAIDS toxicity scale From Grade 1 to 4: Grade 1 (mild), Grade 2 (moderate), Grade 3 (severe) and Grade 4 (Potentially life-threatening).Higher the grade, more severe the symptoms. Only those participants who completed Week 48 and continued into open-label phase were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Week 48 to Week 480
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| Notes [19] - Safety Population [20] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
DTG PK parameters including Maximum plasma drug concentration (Cmax), Minimal plasma drug concentration (Cmin), and average plasma pre-dose concentration (C0_avg) [21] | ||||||||||||||
End point description |
Cmax, Cmin and C0_avg were assessed by population pharmacokinetic (PK) modeling using sparse PK samples which were collected as follows: one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 4, one pre-dose sample at Week 24, and one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 48. Cmax, Cmin and C0_avg were estimated and reported here. PK Concentration Population: all participants who received DTG, underwent sparse PK sampling during the study, and provided evaluable DTG plasma concentration data. Only those participants with data available at the specified data points were assessed (represented by "n=X" in the category titles).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose and at 1 to 3 hours or 4 to 12 hours post-dose at Week 4; Pre-dose at Week 24; Pre-dose and 1 to 3 hours or 4 to 12 hours post-dose at Week 48
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| Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK Parameters were only calculated for DTG arm in double blind phase |
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| Notes [22] - PK Concentration Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
DTG PK parameter including pre-dose concentration (C0) [23] | ||||||||||||||
End point description |
C0 was assessed by population PK modeling using sparse PK samples which were collected as follows: one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 4, one pre-dose sample at Week 24, and one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 48. DTG predose concentration (C0) at Week 4, Week 24, and Week 48 was estimated and reported here. Only those participants with data available at the specified data points were assessed (represented by "n=X" in the category titles).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose at Weeks 4, 24 and 48
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| Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK Parameters were only calculated for DTG arm in double blind phase |
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| Notes [24] - PK Concentration Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
DTG PK parameters including area under the plasma concentration-time curve from time zero to time tau over a dosing interval at steady state (AUC[0-tau]) [25] | ||||||||
End point description |
AUC is defined as the area under the DTG concentration-time curve as a measure of drug exposure over time. AUC(0-tau) is defined as the area under the plasma concentration-time curve from time zero to time tau over a dosing interval at steady state, where tau is the length of the dosing interval of DTG. AUC was assessed by population pharmacokinetic (PK) modeling using sparse PK samples which were collected as follows: one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 4, one pre-dose sample at Week 24, and one pre-dose sample and one post-dose sample at 1 to 3 hours/4 to 12 hours at Week 48. PK Concentration Population: all participants who received DTG, underwent sparse PK sampling during the study, and provided evaluable DTG plasma concentration data. Only those participants available at the indicated time points were assessed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose and at 1 to 3 hours or 4 to 12 hours post-dose at Week 4; Pre-dose at Week 24; Pre-dose and 1 to 3 hours or 4 to 12 hours post-dose at Week 48
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| Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK Parameters were only calculated for DTG arm in double blind phase |
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| Notes [26] - PK Concentration Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Quality of Life-5 Dimensions-3 Levels (EQ-5D-3L) Utility Score | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-3L questionnaire provides a profile of participant function and a global health state rating. The five-item measure has one question assessing each of five dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression and 3 levels for each dimension including 1=no problems, 2=some problems, 3=extreme problems. The health state is defined by combining the levels of answers from each of the 5 questions. Each health state is referred to in terms of a 5 digit code. Health state 5 digit code is translated into utility score, which is valued up to 1 (perfect health) with lower values meaning worse state. EQ-5D-3L utility score ranges from -0.594 to 1. Higher scores indicate better health. Baseline was the latest pre-dose assessment value (Day 1) and change from Baseline=post-dose value minus Baseline value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and at Weeks 24 and 48
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| Notes [27] - mITT-E Population. [28] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Quality of Life-5 Dimensions-3 Levels (EQ-5D-3L) thermometer scores | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-3L questionnaire provides a profile of participant function and a global health state rating. The five-item measure has one question assessing each of five dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression and 3 levels for each dimension including 1=no problems, 2=some problems, 3=extreme problems. EQ-5D-3L included EQ visual Analogue scale (EQ VAS) 'Thermometer' which provided Self-rated current health status. Participants were asked to rate their current health status using the visual analogue scale 'Thermometer'. Score ranged from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). Higher scores indicate better heath. Baseline was the latest pre-dose assessment value (Day 1) and change from Baseline=post-dose value minus Baseline value. Only those participants with data available at the specified data points were assessed (represented by "n=X" in the category titles).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and at Weeks 24 and 48
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| Notes [29] - mITT-E Population. [30] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Absolute values of cluster of differentiation 8+ (CD8+) cell counts at Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, and 48 | ||||||||||||
End point description |
The absolute value data for CD8+ cell count was planned to be evaluated. This was an other pre-specified outcome measure. The results for this outcome measure will never be posted.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
At Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, and 48
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| Notes [31] - mITT-E Population. [32] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in CD8+ cell counts at Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, and 48 | ||||||||||||
End point description |
Change from Baseline data for CD8+ cell count was planned to be evaluated. This was an other pre-specified outcome measure. The results for this outcome measure will never be posted.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Day 1); Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, and 48
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| Notes [33] - mITT-E Population. [34] - mITT-E Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Serious adverse events (SAEs), non-serious AEs and all-cause mortality were collected from the start of study medication to the end of the study (up to Week 480)
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Adverse event reporting additional description |
SAEs, non-serious AEs and all-cause mortality were collected in members of the Safety Population, comprised of all participants who received at least one dose of investigational product.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
RAL~400mg BID
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Reporting group description |
Participants received matching DTG placebo OD + RAL 400 mg BID as AM and PM doses + investigator selected background ART therapy for 48 weeks. Participants were discontinued from the study after completion of the Week 48 visit unless a participant successfully completed Week 48 and RAL was not approved and commercially available within the country, GSK continued to supply RAL in the Open-Label Phase until it was commercially available. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DTG~50mg QD
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Reporting group description |
Participants received dolutegravir (DTG) 50 milligrams (mg) once daily (OD) + matching Raltegravir (RAL) placebo twice daily (BID), one in the morning (AM dose) and one in the evening (PM dose) + investigator selected background antiretroviral (ART) therapy for 48 weeks. Participants who successfully completed 48 weeks of treatment continued to have access to DTG in the Open-Label phase of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Oct 2010 |
Amendment 1: Country Specific Amendment for the United Kingdom |
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14 Jan 2011 |
Amendment 2: Primary reasons for this amendment include the addition of a Week 2 visit for all participants, and reference to an independent data monitoring committee (IDMC) which will regularly review targeted safety information; text was also added to allow use of entecavir for treatment of hepatitis B in appropriate clinical situations; minor clarifications and corrections have also been incorporated. |
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15 Apr 2011 |
Amendment 3: Country Specific Amendment for South Africa |
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29 Aug 2011 |
Amendment 4: Primary reasons for this amendment include: allowing the use of historical resistance test result in participants off antiretroviral therapy (ART) for at least one month to determine eligibility, adding text for rash management; text added for withdrawal based on new rash management wording; modification of text on decline in renal function; adding syphilis screening, drugs of
abuse (including alcohol) screening, and serum cetaminophen test to liver event follow-up assessments; adding possible Week 24 group-sequential analysis; clarification regarding Missing, Switch or Discontinuation=Failure (MSDF) algorithm; change for hepatitis B and C serology collection at Screening versus (vs) current Day 1 collection; allow co-administration of fosamprenavir with investigational products; unknown impact on efficacy if multivitamin/iron supplements
are used with other medications that may decrease GSK1349572 exposure; and adding exceptions to Child Pugh Classificaton for anticoagulation therapy and use of atazanavir
in failing background therapy; and updated section on publication of study results |
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09 Sep 2011 |
Amendment 5: This amendment is implemented to correct a formatting error in the Inclusion Criteria (Inclusion criteria #4 was incorrectly split into #4 and #5 when Amendment 04 was
published); a couple minor clarifications are also included. |
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22 Mar 2012 |
Amendment 6: This amendment is implemented to update the prohibited medication information (rifabutin, pioglitazone, troglitazone, modafinil deleted; rifapentine added; text edited for glucocorticoids and immunomodulators); to allow a change in background therapy after Week 48 if required for tolerability/toxicity management; to allow the use of telbivudine for hepatitis B treatment; to add guidance for electronic case report form (eCRF) collection for missing visits and for reporting participants as lost to follow-up; to allow the use of pill boxes for up to 7 days; to provide clarification of when repeat pharmacokinetic (PK) samples should be collected for Week 24 and Week 48; and to inform that a group-sequential analysis is no longer planned for the
study. Details regarding the medical monitor are also added. There is also a minor clarification regarding drug formulation and correction of a typographical error |
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09 Oct 2012 |
Amendment 7: Country Specific Amendment for South Africa |
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21 Feb 2013 |
Amendment 8: This amendment was implemented to allow GSK1349572 50 mg twice daily dosing for participants receiving efavirenz, tipranavir/ritonavir, rifampin, or rifapentine; updated drug drug interaction section; rifampin and rifapentine were also removed from the prohibited
medication listing; abbreviation listing and references updated. |
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19 May 2015 |
Amendment 9: Country Specific Amendment for South Africa |
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10 Jul 2018 |
Amendment 10: Changes were made to the protocol to manage and mitigate risks following identification of a potential safety issue related to neural tube defect in infants born to women with exposure to dolutegravir at the time of conception. The Risk Assessment table was updated to include language regarding risk and mitigation of neural tube defects. Inclusion criterion #2 was updated to exclude the double barrier method of contraception, which does not meet updated GSK/ViiV criteria for a highly effective method. The withdrawal criteria were updated to include a reminder that females of reproductive potential who change their minds and desire to be pregnant, or who state they no longer are willing to comply with the approved pregnancy avoidance methods, should also be withdrawn from the study. The Time and Events table was updated to include a reminder for investigators to check at every visit that females of reproductive potential are avoiding pregnancy. Administrative updates were made. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
