Clinical Trial Results:
An extension study to CQTI571A2301 to evaluate the long-term safety,tolerability and efficacy of oral QTI571 (imatinib) in the treatment of severe pulmonaryarterial hypertension: IMPRES Extension.
Summary
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EudraCT number |
2009-018167-26 |
Trial protocol |
AT ES DE BE GB IT FR |
Global end of trial date |
16 Apr 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jul 2016
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First version publication date |
16 Aug 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CQTI571A2301E1
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01117987 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Apr 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Apr 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Apr 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety and tolerability of QTI571
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Apr 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 48
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Worldwide total number of subjects |
144
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EEA total number of subjects |
63
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
125
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From 65 to 84 years |
19
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The following screening procedures were performed within 2 weeks of extension study enrollment (first drug assignment): - Screening safety laboratories, electrocardiogram (ECG) and 6MWD performed at Visit 1 if not performed in the previous 4 weeks. - Echocardiogram was performed at Visit 1 if not performed in the previous 8 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Core Imatinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Imatinib
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Investigational medicinal product code |
QTI571
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants, who received imatinib 200 mg in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and completed the core study, received imatinib 200 mg every day (qd) in the extension. Participants, who were randomized to receive imatinib 400 mg in the core study and completed the core study, received imatinib 400 mg qd in the extension. Participants, who terminated early from the core study or who were randomized to placebo and completed the core study, started the extension with imatinib 200 mg qd. After 2 weeks, the dose was increased to 400 mg qd if tolerated.
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Arm title
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Core Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Imatinib
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Investigational medicinal product code |
QTI571
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
To preserve the blind of the core study until the core study CQTI571A2301 was completed, participants received a blinded study drug package containing a 70-tablet bottle of imatinim and 70-tablet bottle of matching placebo
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Core Imatinib
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Reporting group description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Core Placebo
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Reporting group description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Core Imatinib
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Reporting group description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. | ||
Reporting group title |
Core Placebo
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Reporting group description |
Depending on the participants randomized treatment in the core study, CQTI571A2301 (NCT00902174), and their completion status in the core study, participants received imatinib at 200 mg qd, 400 mg qd, or 200 mg qd with an increase to 400 mg qd after 2 weeks, if tolerated. |
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End point title |
Number of participants with adverse events, serious adverse events and deaths [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
Adverse event monitoring was conducted throughout the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
204 weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: statistical analysis not prespecified for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from core study baseline in Six-Minute Walk Distance (6MWD) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A six minute walk test (6MWT) was performed in accordance with the guidleines of the American Thoracic Society (2002).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
core study baseline, extension baseline, 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 72 weeks, 96 weeks, 120 weeks, 144 weeks, 156 weeks, 204 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with incidence of clinical worsening events | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical worsening events included death, overnight hospitalization for worsening of PAH, worsening of World Health Organization (WHO) functional class by at least one level (drop in WHO ), 15% decrease in the 6MWD as compared to baseline confirmed by two 6MWTs at two consecutive study visits (6MWD reduction), and drop in WHO & 6MWD reduction. Some participants have fulfilled more than one criterion. Therefore, the sum of individual components may be higher than the total number of participants with clinical worsening.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
204 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All
Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse
events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious
adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo tablets
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Reporting group description |
Placebo tablets | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Imatinib 100mg tablets
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Reporting group description |
Imatinib 100mg tablets | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 May 2010 |
Amendment 1: The protocol was amended to allow for additional safety monitoring, provide necessary clarifications and ensure alignment with the core protocol CQTI571A2301. To implement additional safety monitoring, three additional visits were added to the protocol changing the 6- month interval visits to 3-month intervals. |
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19 Jul 2010 |
Amendment 2: The protocol was amended to clarify the exclusion criterion for male and female contraception requirements and to specify an end date for the study. |
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26 Jul 2011 |
Amendment 3: The protocol was amended to unblind patients and site staff to the QTI571 dose strength and allow for patients to administer open-label study medication. This planned amendment followed the database lock and unblinding of the treatment assignments in the core protocol CQTI571A2301. Prior to this amendment, extension study medication was supplied in a blinded fashion to patients to prevent knowledge of the QTI571 dose level. This was done in order to maintain the blinding of the core protocol CQTI571A2301. Following this database lock, it is no longer necessary to have patients administer placebo study medication and maintain blinding in the extension study. In addition, the requirements for restarting study drug after a drop in platelets was amended. At the request of the French Health Authority, a specific country requirement was added, wherein, patients in this country can only resume when platelet count is above 75,000/mm3, even though the baseline count may have been lower. This requirement was implemented globally however has come to be overly restrictive for many patients in other countries whose platelet count was below the restart requirement at baseline. Since this requirement was only specific to France, the protocol will now allow patients in other countries to be restarted on drug when the platelet count has returned to baseline levels if less than 75,000/mm3 at study start. |
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20 Mar 2012 |
Amendment 4: The protocol was amended to obtain survival follow-up information on extension patients and core protocol CQTI571A2301 patients who did not enroll in the extension study. This information is being collected for additional safety monitoring of all patients involved in the core and extension trials. Survival follow-up information will be collected every six months after the patients’ last study visit for up to 3 years up until the time of study database lock for this extension protocol. |
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25 Jul 2012 |
Amendment 5: The protocol was amended to clarify the process for the collection of survival follow-up information from subjects in the United States only, as per local regulations. This information is being collected for additional safety monitoring of all patients involved in the core and extension trials. Survival follow-up information will be collected every six months after the patients’ last study visit for up to 3 years up until the time of study database lock for this extension protocol. Local regulations in the United States also permit obtaining publically available survival information without patient consent. Survival information will be collected from public databases, in the United States only, for subjects whose consent can not be obtained. |
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06 Dec 2012 |
Amendment 6: The protocol was amended to update language regarding the packaging of the study drug by removing the specifics of open-label study drug provided in 140-tablet bottles. This change will allow for alternative packaging to be used in this study. In addition text was deleted if not pertinent to a section, referred to in previous sections or not relevant to provide in the protocol. |
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11 Jan 2013 |
Amendment 7: The protocol was amended to extend the study duration by one additional year, thereby changing the overall study duration to four years for the approximate 74 ongoing patients out of 144 patients enrolled. This extension in study duration will consist of two additional visits of 6-month frequency with reduced assessments. A physical exam, echocardiogram, and dipstick urine test will not be required as part of the new study visits. Additionally, NTproBNP lab assessment, six-minute walk test and Borg Scale will be performed at one of the 2 new study visits only. Following 3 years of study treatment with imatinib, patients are considered stable and echocardiography will not be required except for the final study visit. The echocardiogram should be performed as clinically indicated as part of standard of care. The assessment schedule and other relevant protocol sections have been updated accordingly. Extending the study by one additional year will allow patients to continue to participate in this extension study and avoid treatment interruption. The protocol stated co-medications that are inhibitors, inducers or substrates of CYP3A4 and CYP2D6 should be used with caution. A statement was added in this amendment to also avoid grapefruit juice and other foods that inhibit CYP3A4 while taking imatinib as these foods may increase the plasma concentration of imatinib. |
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24 Apr 2013 |
Amendment 8: The protocol was amended to revise the information on concomitant use of imatinib and oral vitamin K antagonists in PAH patients. This is based on updated information on the risk of bleeding events, especially subdural hematoma, and the need for these events to receive careful evaluation in PAH patients – as the risk of subdural hematoma is increased in patients taking imatinib and oral vitamin K antagonists concomitantly. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
In 2013,Novartis discontinued the development program of imatinib in pulmonary arterial hypertension (PAH) due to requirement of regulatory authorities for additional data to secure marketing approval in PAH;all global extension studies were closed |