| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dose escalation: solid tumors failing standard therapy. Dose-expansion: solid tumors A) with FGFR1 amplification and for breast cancer ? 1 prior endocrine therapy if ER+ or ? 1 chemotherapy otherwise; or B) progressing after SD ? 6 months or PR to prior antiangiogenic treatment; or C) potentially sensitive to antiangiogenic treatment if no antiangiogenic agents available for that specific condition. |
| Aumento de la dosis: tumor sólido con recidiva o refractario al trat. estándar. Extensión de la dosis: tumor sólido A) con amplificación FGFR1 y, en cáncer de mama, ? 1 trat. endocrino previo si RE+ o, de no ser así, ? 1 quimioterapia; o B) en progresión después EE ? 6 meses o RP al trat. antiangiogénico previo, o C) potencialmente sensible a trat.antiangiogénicos siempre que no se hayan aprobado o no sean disponibles antiangiógenos para esa afección en concreto. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced solid tumors refractory to or relapsed after standard treatment |
| tumores sólidos avanzados que no responden o han recaído tras el tratamiento estándar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049280 |
| E.1.2 | Term | Solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
To determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) of E-3810 when administered orally, once daily for 28 consecutive days
Phase IIa:
To evaluate the objective response and the rate of non-progressive disease at 24 weeks in patients with tumours bearing FGFR1 amplification |
Fase I:
Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) del E-3810 en su administración oral, una vez al día, durante 28 días consecutivos
Fase IIa:
Evaluar la tasa de respuesta objetiva y la tasa de la enfermedad no progresiva a las 24 semanas en los pacientes con tumores portadores de la amplificación de FGFR1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To establish the safety profile and define the DLT of E-3810.
- To select the RD and the optimal dosing schedule of E-3810 (after Amend.17Dec2012, in the expansion phase both continuous and 2 intermittent dosing schedules were explored).
- To characterize the PK profile of E-3810 following single and multiple daily oral administrations
- To evaluate the effect of E-3810 on tumour perfusion by DCE MRI and DCE-US
- To evaluate the effects of E-3810 on circulating PD markers of angiogenesis, including soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) and VEGFR1, VEGF, Collagen IV, bFGF, FGF23, PlGF, CEC, CEP and CTC
- To identify genetic events that may be associated with response to E-3810 and with cancer disease (after Amend.04Nov2013)
- To preliminarily evaluate the antitumour activity of E-3810
- To correlate the occurrence of hypertension with the PK of E-3810 and/or the antitumour activity |
- Perfil de seguridad y efectos tóxicos limitantes de la dosis (TLD) del E-3810
- Seleccionar la dosis recomendada (DR) y la mejor pauta de administración del E-3810 (después MR 17Dec2012, en la fase de ampliación se exploran las 2 pautas, continua y 2 intermitentes).
- Caracterizar el perfil FC administración oral única y repetida diariamente de E-3810
- Evaluar el efecto del E-3810 sobre la perfusión tumoral mediante DCE MRI y DCE-US
- Evaluar los efectos del E-3810 sobre marcadores farmacodinámicos (FD) circulantes de angiogenia, incluidos: VEGFR2 y VEGFR1 solubles, VEGF, colágeno IV, bFGF, FGF23, PlGF, CEC, CEP y CTC
- Identificar los acontecimientos genéticos que pudieran estar relacionados con la respuesta a E-3810 y la enfermedad tumoral (después MR 04Nov2013)
- Evaluar de manera preliminar la actividad antitumoral del E-3810
- Establecer una correlación entre la aparición de hipertensión y la FC del E-3810 y/o su actividad antitumoral |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 18 years
2. Histologically or citologically confirmed, locally advanced or metastatic solid tumour, relapsed or refractory to standard therapy.
In addition, only for the dose-expansion phase:
i) solid tumour bearing FGFR1 amplification and, if breast cancer, with at least one prior endocrine therapy in the metastatic setting if ER+, and at least one chemotherapy line otherwise
or
ii) solid tumour progressing after having experienced SD (lasting for at least six month) or PR as best response to prior treatment with an approved or investigational antiangiogenic drug (e.g.: sorafenib, sunitinib, bevacizumab) as a single agent or in a chemotherapy combination
or
iii) solid tumour potentially sensitive to antiangiogenic treatments provided no antiangiogenic agents are approved and\or available for that specific condition.
3. Life expectancy ? 3 months
4. Full recovery (to Grade ? 1) from any prior surgical procedure(s) and from reversible side effects of prior therapy for cancer including radiation therapy, chemotherapy, and immunotherapy
5. Adequate haematologic function (haemoglobin ? 9 g/dL, absolute neutrophil count [ANC] ? 1500/mL, platelets ? 100,000/mL), adequate renal function (serum creatinine < 1.5 mg/dL or creatinine clearance > 40 mL/min), and adequate hepatic function (serum bilirubin ? 1.5 x upper limit of normal (ULN) mg/dL, aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) ? 3 x ULN)
6. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) performance status ? 1
7. Negative serum pregnancy test at screening in women of child bearing potential
8. For men and women of child-bearing potential, use of a medically accepted method of contraception (abstinence, barrier method with spermicide, intrauterine device, or steroidal contraceptive for women and barrier method for men) for the duration of the study and for 60 days after participation in the study
9. Willingness and ability to give written informed consent and to comply with study procedures |
1. Edad ? 18 años
2. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico, con recidiva o refractario al tratamiento estándar, confirmado histológica o citológicamente
Además, y solamente para la fase de extensión de la dosis:
-i) tumor sólido portador de amplificación del receptor del FGFR1 y, en el caso del cáncer de mama, con al menos un tratamiento endocrino previo en el ámbito metastásico en caso de RE+ y, de no ser así, al menos una línea de quimioterapia
o
ii) tumor sólido en progresión tras haber alcanzado EE (de como mínimo 6 meses de duración) o RP como mejor respuesta al tratamiento previo con un fármaco antiangiógeno aprobado o en fase de investigación (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, bevacizumab) en monoterapia o en poliquimioterapia
o
iii) tumor sólido, potencialmente sensible a los tratamientos antiangiógenos, siempre que no se hayan aprobado o no sean disponibles antiangiógenos para esa afección en concreto
3. Esperanza de vida ? 3 meses
4. Recuperación completa (hasta grado ? 1) de cualquier procedimiento quirúrgico previo y de los efectos secundarios reversibles de un tratamiento antineoplásico previo, incluidas radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia
5. Función hematológica adecuada (hemoglobina ? 9 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ? 1500/ml, plaquetas ? 100.000/ml), función renal adecuada (creatinina sérica < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min) y función hepática adecuada (bilirrubina sérica ? 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) en mg/dl, aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) ? 3 × LSN)
6. Estado funcional del ECOG (Eastern Co-operative Oncology Group) ? 1
7. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección en el caso de las mujeres potencialmente fértiles
8. En el caso de los hombres y las mujeres potencialmente fértiles, uso de un método anticonceptivo médicamente aceptado (abstinencia sexual, método de barrera con espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo esteroideo para las mujeres y método de barrera para los hombres) a lo largo de todo el estudio y los 60 días siguientes a la participación en el estudio
9. Disposición y capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito y cumplir los procedimientos del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active central nervous system (CNS) metastases not controlled by prior surgery or radiotherapy and/or low dose steroids
2. Haematologic malignancies (including leukaemia of any form, lymphoma, and multiple myeloma)
3. Active second malignancy or history of another malignancy within 2 years, with the exception of non-melanoma skin cancers or carcinoma in situ (CIS) of the breast or cervix or controlled, superficial carcinoma of the bladder
4. Treatment with any anticancer agent within 3 weeks, including investigational agents, chemotherapy, immunotherapy, biologic or hormonal therapy, surgery or radiation therapy (6 weeks for nitrosoureas, mitomycin or bevacizumab); luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist for prostate and mitotane for adrenal carcinoma are allowed.
5. Significant cardiovascular disease or condition, including:
- Congestive heart failure requiring therapy
- Ventricular and/or supra-ventricular arrhythmia requiring therapy
- Severe conduction disturbance (including QTc interval prolongation > 0.47 sec [corrected], history of severe arrhythmia, or history of familial arrhythmia [e.g., Wolff-Parkinson-White syndrome])
- Angina pectoris requiring therapy
- Left ventricular ejection fra-tion (LVEF) < 50% evaluated by cardiac ultrasound (ECHO) or Multi Gated Acquisition Scan (MUGA)
- Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure ? 140 mm Hg and/or diastolic blood pressure ? 90 mm Hg with optimized antihypertensive therapy)
- Myocardial infarction (MI) within 6 months prior to administration of the first dose
- > Class I cardiovascular disease according to the New York Heart Association's (NYHA) Functional Criteria
6. Ongoing treatment with Warfarin
7. Unavoidable concomitant treatment with any drug known for potential risk of causing Torsades de Pointes (see list in Appendix 4)
8. Significant gastrointestinal abnormalities, including ulcerative colitis, chronic diarrhoea associated with intestinal malabsorption, Crohn's disease, and/or prior surgical procedures affecting absorption or requirement for intravenous (IV) alimentation
9. Known pre-existing clinically significant disorder of the hypothalamic-pituitary axis, thyroid and adrenal gland
10. Serious/active bacterial, viral or fungal infection (including known active human immunodeficiency virus [HIV] infection) requiring systemic treatment
11. Concurrent severe or uncontrolled medical disease or organ system dysfunction which, in the opinion of the Investigators, would limit life expectancy to < 3 months, compromise the patient's safety, or interfere with evaluation of the safety of the investigational product
12. Psychiatric disorder or altered mental status that would preclude understanding of the informed consent process and/or completion of the necessary study procedures
13. Known hypersensitivity to gelatin or lactose monohydrate
14. Difficulty with swallowing
15. Pregnant or lactating women. |
1. Metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) no controladas mediante cirugía o radioterapia previas y/o corticosteroides en dosis bajas
2. Neoplasias malignas hematológicas (tales como cualquier forma de leucemia, linfoma y mieloma múltiple)
3. Segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna en el plazo de los 2 años anteriores, con excepción de los cánceres cutáneos distintos del melanoma o el carcinoma in situ (CIS) de mama o cuello uterino, o el carcinoma superficial de vejiga controlado
4. Tratamiento con cualquier agente antineoplásico en el plazo de las 3 semanas anteriores, incluidos agentes en investigación, quimioterapia, inmunoterapia, productos biológicos u hormonoterapia, cirugía o radioterapia (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina o bevacizumab); se permiten los agonistas de la luliberina (LHRH) para el carcinoma de próstata y el mitotano para el carcinoma suprarrenal
5. Enfermedad o trastorno cardiovascular importante, como:
- Insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento
- Arritmia ventricular y/o supraventricular que requiera tratamiento
- Trastorno de conducción importante (como prolongación del intervalo QTc > 0,47 segundos [corregido], antecedentes de arritmia grave o antecedentes de arritmia familiar [por ejemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White])
- Angina de pecho que requiera tratamiento
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, evaluada mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA)
- Hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica ? 140 mm Hg y/o una presión arterial diastólica ? 90 mm Hg con tratamiento antihipertensor óptimo)
- Infarto de miocardio (IM) en el plazo de los 6 meses previos a la administración de la primera dosis
- Enfermedad cardiovascular de clase > I según los criterios funcionales de la NYHA (New York Heart Association)
6. Tratamiento en curso con warfarina
7. Tratamiento concomitante inevitable con cualquier medicamento con un riesgo potencial conocido de provocar torsades de pointes (véase la lista en el apéndice 4)
8. Alteraciones gastrointestinales importantes, tales como colitis ulcerosa, diarrea crónica asociada a malabsorción intestinal, enfermedad de Crohn y/o intervenciones quirúrgicas previas que alteren la absorción o requieran alimentación intravenosa (IV)
9. Trastorno preexistente conocido, clínicamente importante, del eje hipotálamo-hipofisario, el tiroides o las suprarrenales
10. Infección grave/activa por bacterias, virus u hongos (incluida la infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) que requiera tratamiento sistémico
11. Enfermedad médica concurrente severa o no controlada o disfunción sistémica orgánica que, en opinión de los investigadores, limitara la esperanza de vida a < 3 meses, comprometiera la seguridad del paciente o alterara la evaluación de la seguridad del producto en investigación
12. Trastorno psiquiátrico o alteración del estado mental que impidiera la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de los procedimientos del estudio necesarios
13. Hipersensibilidad conocida a la gelatina o al monohidrato de lactosa
14. Dificultad para deglutir
15. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
Maximum Tolerated Dose (MTD) of E-3810
Phase IIa:
Overall objective response (CR and PR according to RECIST); rate of non-progressive disease in patients with tumours bearing FGFR1 amplification |
Fase I:
Dosis máxima tolerada (DMT) del E-3810
Fase IIa:
Tasa de respuesta objetiva global (RC y RP según RECIST); tasa de enfermedad no progresiva en la población de pacientes con tumores portadores de la amplificación FGFR1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: end of cycle 1
Phase II: every two cycles throughout the study |
Fase I: final del ciclo 1
Fase IIa: cada dos ciclos durante todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| safety profile, DLT, RD; PK profile; tumor perfusion; PD angiogenesis markers (VEGFR2, VEGFR1, VEGF, Collagen IV, bFGF, FGF23, PlGF, CEC, CEP, CTC; genetic events that may be associated with response to E-3810 and with cancer disease (after Amend.04Nov2013); preliminary antitumor activity; ipertension vs PK and/or vs antitumor activity |
| perfil de seguridad, TLD, DR, FC, perfusión del tumor; marcadores de angiogénesis (VEGFR2, VEGFR1,VEGF, colágeno IV, bFGF, FGF23, PlGF, CEC, CEP, CTC); eventos genéticos que pueden estar asociados con la respuesta al E-3810 y con el cáncer (después MR 04Nov2013); actividad anti-cáncer preliminar, la hipertensión vs FC y / o frente a la actividad anti-cáncer. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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