| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal es comparar la supervivencia global (OS; tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte) en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que han mostrado progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con sorafenib o que han mostrado intolerancia a este agente. Los pacientes recibirán ya sea ramucirumab (IMC 1121B), producto farmacéutico (en adelante, ramucirumab DP), más el mejor tratamiento de soporte (BSC) o placebo más BSC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios son evaluar:
• Supervivencia sin progresión (PFS)
• Tasa de mejor respuesta objetiva (ORR)
• Tiempo hasta la progresión radiológica
• Medidas de desenlaces comunicados por los pacientes (PRO) en cuanto a síntomas específicos de la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud
• Perfil de seguridad del ramucirumab DP
• Concentraciones séricas de ramucirumab
• Farmacodinámica del ramucirumab
• Inmunogenia del ramucirumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Se realizará una evaluación farmacocinética para determinar las concentraciones sanguíneas de ramucirumab. Se recogerán muestras de sangre en determinados centros. ImClone proporcionarán en un manual de procedimientos aparte unas instrucciones detalladas para la recogida, procesado, conservación y envío de las muestras |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
El paciente deberá cumplir los siguientes criterios para poder entrar en este estudio:
1.El paciente ha otorgado su consentimiento informado, firmado, y está dispuesto a cumplir con el calendario y los exámenes del protocolo.
2.El paciente tiene al menos 18 años de edad.
3.El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
4.El paciente tiene una puntuación de Child-Pugh < 9 (Child-Pugh A o B [B7 o B8]) (véase la tabla 1).
5.El paciente tiene en la aleatorización un estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Podría ser elegible un paciente con estadio B de BCLC si su enfermedad no fuera susceptible de tratamiento locorregional o fuera refractaria al tratamiento locorregional (por ejemplo, tumores muy grandes o de infiltración difusa y tumores intrahepáticos que son refractarios a la quimioembolización transarterial [TACE] o que no son susceptibles de TACE) (véase la tabla 2).
6.El paciente está diagnosticado de carcinoma hepatocelular (excluido el carcinoma fibrolamelar) por hallazgos histopatológicos o citológicos; o, en ausencia de confirmación histológica, presenta todo lo siguiente (en el momento de entrada en el estudio):
a.Hallazgos clínicos, de laboratorio o radiológicos compatibles con un diagnóstico de cirrosis hepática.
b.El paciente presenta una masa hepática de como mínimo 2 cm, con vascularización característica (observación de realce intenso no homogéneo en la fase dominante arterial hepática y lavado del contraste en la fase venosa portal tardía) en la tomografía computarizada (CT) trifásica o en la resonancia magnética (MRI) con gadolinio,
c.El paciente tiene una concentración sérica de alfafetoproteína (AFP) por encima del límite superior de la normalidad (ULN) del centro.
7.El paciente tiene como mínimo una lesión mensurable o evaluable que es viable (es decir, está vascularizada) y que no se ha tratado previamente con terapia locorregional. Si la lesión se hubiera tratado previamente, se calificará como lesión mensurable o evaluable en caso de progresión demostrable después de la terapia locorregional.
8.El paciente ha recibido previamente tratamiento con sorafenib y lo ha suspendido como mínimo 14 días antes de la aleatorización. Aquí se incluirá a pacientes con:
a.Progresión de la enfermedad documentada radiológicamente durante el tratamiento con sorafenib o después del abandono de dicho tratamiento, o
b.Abandono del sorafenib por una reacción adversa al fármaco (cansancio, eritrodisestesia palmoplantar [síndrome mano-pie], descamación/exantema, diarrea, disfunción hepática reversible, dolor abdominal, anorexia o leucopenia), a pesar de la reducción de la dosis en un nivel y BSC.
9.El paciente ha recibido sorafenib como intervención terapéutica sistémica más reciente. Se permite toda terapia locorregional hepática (como radioterapia, cirugía, embolización arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, crioablación, inyección percutánea de etanol) que se haya administrado antes del sorafenib pero no después del sorafenib. Se permite la radioterapia sobre áreas de metástasis (por ejemplo, hueso) después del tratamiento con sorafenib.
10.El paciente presenta resolución a grado <o= 1 según los Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versión 4.02 (NCI-CTCAE v 4.02) de toda toxicidad clínicamente importante como consecuencia del tratamiento previo con terapia locorregional, cirugía, quimioembolización u otro tratamiento antineoplásico, incluido el sorafenib.
11.El paciente tiene una función orgánica adecuada, lo que se define como:
a.Bilirrubina total < 3,0 mg/dL (51,3 µmol/L), aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) <o= 5 × ULN;
b.Creatinina sérica <o= 1,2 × ULN o aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/minuto;
c.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >o= 1,0 × 103/µL (1,0 × 109/L), hemoglobina >o= 9 g/dL (5,58 mmol/L) y plaquetas >o= 75 × 103/µL (75 × 109/L);
d.Índice internacional normalizado (INR) <o= 1,5. Serán elegibles los pacientes con tratamiento anticoagulante profiláctico en dosis bajas si su INR es <o= 1,5.
12.Las proteínas en orina del paciente son >o= 1+ con tiras reactivas o en un análisis de orina estándar. Si las tiras reactivas o el análisis de orina estándar indicaran una proteinuria >o= 2+, deberá recogerse la orina de 24 horas, que deberá demostrar < 1000 mg de proteínas en 24 horas para que el paciente pueda participar en el estudio.
13.El/la paciente, si tiene actividad sexual, se encuentra en posmenopausia, se ha sometido a esterilización quirúrgica o utiliza métodos anticonceptivos eficaces (hormonales o de barrera).
14.Las pacientes potencialmente fértiles deben mostrar un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero practicada en el plazo de los 7 días anteriores a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.paciente ha sufrido mayor en los 28 días anteriores a la aleatorización, o se le ha implantado un dispositivo de acceso venoso subcutáneo en el los 7 días anteriores a la aleatorización.
2. paciente ha sufridoa terapia locorregional hepática (como radioterapia, cirugía, embolización arterial hepática...) en los 28 días anteriores a la aleatorización.
3.paciente ha recibido radioterapia sobre una lesión no hepática (ej, hueso) en los 14 días anteriores a la aleatorización.
4.paciente ha recibido sorafenib en los 14 días anteriores a la aleatorización.
5.Paciente ha recibido cualquier tratamiento en fase de investigación en los 28 días anteriores a la aleatorización.
6.paciente ha recibido un tratamiento sistémico previo VEGF o con VEGFR (incluidos agentes en fase de investigación) distintos del sorafenib para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
7. paciente tiene un carcinoma fibrolamelar.
8.El paciente ha recibido cualquier tipo de transfusión, hemoderivado, eritropoyetina, preparado de albúmina o G-CSF en los 14 días anteriores a la aleatorización.
9.paciente está recibiendo warfarina, heparina de bajo peso molecular o agentes similares. Serán elegibles los pacientes en tratamiento de anticoagulación profiláctico en dosis bajas si cumplen el parámetro de coagulación que se define en los criterios de inclusión (INR <o=1,5).
10.Paciente está recibiendo AINEs, u otros agentes antiplaquetarios. Se permite el ácido acetilsalicílico en dosis de 325mg/día o menores.
11.Paciente padece insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
12.Paciente ha sufrido un accidente trombótico arterial, tal como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el plazo de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
13.Paciente hipertenso no controlado >o= 150 / >o= 90 mm Hg a pesar de su tratamiento médico.
14.Paciente ha sufrido una hemorragia gastrointestinal de grado 3-4 o un episodio de hemorragia varicosa en los 3 meses anteriores a la aleatorización que precisó transfusión, intervención endoscópica o quirúrgica (no podrán participar los pacientes con cualquier episodio hemorrágico considerado como potencialmente mortal producido durante los 3 meses anteriores a la aleatorización, independientemente de que hayan recibido transfusiones o hayan sido intervenidos).
15.paciente tiene varices esofágicas o gástricas que precisen intervención inmediata o que conlleven un alto riesgo de sangrado. Los pacientes con evidencia de hipertensión portal (definida como esplenomegalia, plaquetas < 100 × 103/µL[100 × 109/L] o cualquier antecedente de sangrado por varices) deberán haberse sometido a evaluación endoscópica en los 3 meses inmediatamente anteriores a la aleatorización. Los pacientes con evidencia de hipertensión portal serán elegibles para su participación en el estudio si la evaluación endoscópica no hubiera mostrado varices esofágicas o gástricas que precisen intervención inmediata o que conlleven un alto riesgo de sangrado; no obstante, dichos pacientes elegibles deberán recibir durante su participación en el estudio tratamiento de soporte según la práctica habitual del centro y las directrices clínicas. Realízarán durante la participación en el estudio las evaluaciones endoscópicas adicionales que estén clínicamente indicadas.
16.Paciente tiene metástasis en sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa.
17.Paciente tiene una o varias enfermedades o procesos médicos graves, como los siguientes:
a.VIH o enfermedad relacionada con el sida.
b.Infección grave activa o no controlada clínicamente
c.Signos clínicos de hepatitis aguda;
d enfermedad médica o psiquiátrica aguda o crónica o anomalías de laboratorio e.Trastorno trombótico o hemorrágico no controlado;f Cirugía mayor programada o prevista para su realización durante el ensayo clínico;g.Herida, úlcera o fractura ósea grave o sin cicatrización/consolidación en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización;
h.Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento con Ac monoclonales o a sus componentes utilizados en la preparación de ramucirumab DP;
i.Cualquier otro trastorno médico grave no controlado.
18.Paciente está embarazada (confirmación por [beta-HCG] en suero) o en periodo de lactancia.
19.El paciente tiene o ha tenido un proceso maligno, excepción hecha del carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular y/o del carcinoma de cuello uterino in situ u otro tumor sólido tratado curativamente, y presenta evidencia de recidiva desde como mínimo 2 años antes de la aleatorización.
20.Paciente ha recibido un trasplante hepático.
21.Paciente presenta ascitis o encefalopatía resistente al tratamiento médico.
22.Paciente está participando en otro ensayo clínico con intervención. Son elegibles para entrar en este estudio los pacientes que estén participando en sondeos o estudios observacionales |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si el paciente está con vida al final del periodo de seguimiento o si se pierde para el seguimiento, se censurarán los datos de supervivencia global en la última fecha en la que se supo que el paciente estaba vivo. Se evaluará la supervivencia global con el método de Kaplan-Meier y se presentará el intervalo de confianza (CI) al 95% de la mediana de la supervivencia global en cada grupo de tratamiento.
El análisis principal comparará la supervivencia global observada con el tratamiento de combinación de ramucirumab DP más BSC frente al placebo más BSC. Para la comparación se utilizará una prueba del rango logarítmico estratificada en la aleatorización por región geográfica (Norteamérica frente a Europa frente a Asia Oriental), etiología de la enfermedad hepática (hepatitis B frente a hepatitis C frente a otras etiologías) y puntuación de Child-Pugh (Child-Pugh A frente a B [B7 o B8]). También se realizará un análisis adicional con una prueba del rango logarítmico no estratificada. Se estimarán las curvas de supervivencia de los dos grupos de tratamiento con el método de Kaplan-Meier. Asimismo, para obtener la razón de riesgos instantáneos (HR, hazard ratio) se utilizará un modelo de regresión de riesgos instantáneos proporcionales de Cox estratificado para comparar los tratamientos dentro de las agrupaciones definidas por las variables de estratificación. Se empleará un modelo de regresión de Cox no estratificado adicional para explorar los efectos de las variables pronósticas, incluidas las variables de estratificación y otros factores (por ejemplo, puntuación de Child Pugh, presencia de invasión macrovascular, diseminación extrahepática, estadio de BCLC, presencia frente a ausencia de confirmación histológica del diagnóstico y tratamiento previo con sorafenib [incluida la duración del tratamiento y las razones del abandono]), sobre la eficacia del tratamiento.
La seguridad y la tolerabilidad del ramucirumab DP se determinarán mediante los casos notificados de SAE, AE, exploraciones físicas, determinaciones de las constantes vitales y análisis clínicos de laboratorio. A los pacientes que reciban cualquier cantidad de ramucirumab DP o placebo se les considerará evaluables para la seguridad.
Se resumirán los acontecimientos adversos mediante la clase de órganos y sistemas y el término preferente del MedDRA, clasificados según términos literales. Se presentará la incidencia y el porcentaje de pacientes con la presentación de como mínimo un término preferente, según el grado más severo de los NCI-CTCAE v 4.02. Se resumirá por separado su causalidad (relación con el tratamiento del estudio). Se determinará la duración de los AE y se incluirá en los listados, junto con las medidas adoptadas y su desenlace. También se listarán los AE que lleven al abandono del tratamiento.
Los resultados de laboratorio se clasificarán según los NCI-CTCAE v 4.02. Se resumirá la incidencia de anomalías de laboratorio. Los resultados de laboratorio que no se correspondan con un término de los NCI-CTCAE v 4.02 no se clasificarán en grados.
Las muestras para inmunogenia recogidas antes y después del tratamiento se examinarán mediante un ensayo radiométrico de doble antígeno. Se considerará que una muestra presenta un resultado positivo de anticuerpos anti-ramucirumab si su nivel de anticuerpos postratamiento supera el límite superior de positividad determinado a partir del nivel de anticuerpos anti-ramucirumab obtenidos en personas sanas no tratadas. Se considerará que un paciente presenta una respuesta anti-ramucirumab si dos muestras consecutivas son positivas o si la muestra final examinada es positiva. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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This study will be considered complete when 1 or more of the following is met:
- All patients have completed an End-of-Study visit.
- The IRB/aEC, ImClone, or a regulatory authority discontinues the study due to safety considerations.
- The Steering Committee (SC) discontinues the study in response to a recommendation from the IDMC, or because of safety concerns.
- The SC defines an administrative or clinical cut-off date.
- ImClone defines an administrative or clinical cut-off date. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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