| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de células renales avanzado irresecable o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced kidney cancer which has spread to other parts of the body. |
| Cáncer renal avanzado que se ha extendido a otras partes del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038414 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To determine the dose limiting toxicities and maximally tolerated dose and establish the recommended phase 2 (RP2) dose for E7080 incombination with everolimus in subjects with unresectable advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC).
Phase 2: To compare the progression free survival of 1) E7080 in combination with everolimus at the RP2 dose once daily (Arm A) and 2) single agent E7080 24 mg once daily (Arm B) to single agent everolimus 10 mg once daily (Arm C) in subjects with unresectable advanced or metastatic RCC and disease progression following one prior VEGF targeted treatment. |
Fase 1b: Determinar la toxicidad limitante de la dosis (TLD) y la dosis máxima tolerada (DMT), y establecer la dosis recomendada para la fase 2 (RF2) de E7080 combinado con everolimus en sujetos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado o metastásico irresecable.
Fase 2: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de 1) E7080 combinado con everolimus en la dosis RF2 una vez al día (grupo A) y 2) monoterapia con 24 mg de E7080 una vez al día (grupo B) y monoterapia con 10 mg de everolimus una vez al día (grupo C) en sujetos con CCR avanzado o metastásico irresecable y progresión de la enfermedad tras un tratamiento previo dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Phase 1b & 2: To determine the tolerability and safety profile of E7080 in combination with everolimus and (Phase 2 only) of E7080 alone
- Phase 2: To compare PFS of Arm A, E7080-everolimus to Arm B, E7080
- Phase 2: To assess overall survival (OS)
- Phase 2: To assess objective response rate (ORR: CR + PR); disease control rate (DCR: CR + PR + SD]; durable SD (SD = 23 weeks) and clinical benefit rate (CBR: CR, PR + durable SD).
- Phase 2: To assess PK profiles (eg, AUC, Cmax) of E7080 and
everolimus during single agent and combination therapy.
- Phase 1b & 2: To assess PK and PD relationship of E7080 as single agent (Phase 2 only) and combination therapy.
EXPLORATORY OBJECTIVE(S)
- Phase 1b: To assess the BOR
- Phase 2: To identify and explore blood and tumor biomarkers which correlate with
efficacy-related endpoints of this study.
- Phase 2: To evaluate role of DNA sequence variability on ADME and susceptibility to adverse events of E7080. |
| - Fases 1b y 2: Determinar la tolerabilidad y seguridad de E7080 con everolimus y (en fase 2) E7080 sólo.- Fase 2: Comparar la supervivencia sin progresión en el grupo A, tratamiento combinado con E7080-everolimus, y en el grupo B, E7080 sólo.-Fase 2: Evaluar la supervivencia global .- Fase 2: Evaluar la tasa de respuesta objetiva; la tasa de control de la enfermedad; la Enfermedad Estable duradera (>=23 semanas), y la tasa de efectos clínicos beneficiosos.- Fase 2: Evaluar los perfiles FC de E7080 y everolimus solos y combinados.- Fases 1b y 2: Evaluar la relación entre la FC y la FD de E7080 sólo (en fase 2) y en combinación. Objetivos exploratorios: Fase 1b: Evaluar la mejor respuesta global. - Fase 2: Identificar y explorar los biomarcadores sanguíneos y tumorales que se correlacionen con los criterios de valoración de la eficacia. - Fase 2: Evaluar la variabilidad de la secuencia del ADN en la absorción, distribución, metabolismo, excreción y la sensibilidad a los AA de E7080 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically confirmed diagnosis of renal cell carcinoma.
2) Phase 1: Disease progression after prior vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted treatment.
3) Phase 2: Histological or cytological confirmation of predominant clear cell RCC (original tissue diagnosis of RCC is acceptable).
4) Documented evidence of unresectable advanced or metastatic RCC.
5) Phase 2: Radiographic evidence of disease progression according to modified RECIST 1.1 on or within 6 months of stopping prior therapy.
6) Phase 2: One prior vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted treatment (for example, but not limited to, sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/ tivozanib) for unresectable advanced or metastatic RCC.
7) Phase 2: Measurable disease meeting the following criteria:
a) At least 1 lesion of >or= 1.5 cm in the longest diameter for a non-lymph node or >or= 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node which is serially measurable according to Modified RECIST 1.1 using computerized tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI) or photography
b) Lesions that have had external beam radiotherapy (EBRT) or loco-regional therapies such as radiofrequency (RF) ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion
8) Subjects must have an ECOG Status of 0 or 1.
9) Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications, defined as BP <or= 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the Screening Visit.
10) Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance >or= 30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula.
11) Adequate bone marrow function:
- Absolute neutrophil count (ANC) >or= 1500/mm3 (>or= 1.5 x 103/microL);- Platelets >or= 100,000/mm3 (>or= 100 x 109/L);- Hemoglobin >or= 9.0 g/dL.
12) Adequate blood coagulation function as evidenced by (INR) <or= 1.5.
13) Adequate liver function:
- Bilirubin <or= 1.5 x the upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinaemia of Gilbert's syndrome;
- Alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate
aminotransferase (AST) <or= 3 times ULN (<or= 5 x ULN if subject has liver
metastases).
14) Males or females age >or= 18 years at the time of informed consent.
15) All females must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of beta-human chorionic gonadotropin [beta-hCG]) at the Screening Visit (and/or within 72 hours of the first dose of study drug). Females of child-bearing potential, if not practicing total abstinence or have a vasectomised partner with confirmed azoospermia, must agree to use two highly effective methods of contraception ( e.g., 1) an intrauterine device [IUD], or intrauterine system (IUS); 2) a barrier method such as condom or occlusive cup (diaphragm or cervical/vault caps) + spermicide (foam, gel, cream, etc.) 3) oral, injected, or implanted hormonal contraceptives throughout the entire study period and for 30 days after study drug discontinuation. Use of a double-barrier method (i.e., use at the same time of a condom + occlusive cup [diaphragm or cervical/vault caps] + spermicide [foam, gel, cream, etc.]) is accepted as two highly effective methods of contraception. The only subjects who will be exempt from this requirement are postmenopausal women (defined as women who have been amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, without other known or suspected primary cause) or subjects who have been sterilized surgically or who are otherwise proven sterile (ie, bilateral tubal ligation with surgery at least 1 month prior to dosing, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy with surgery at least 1 month prior to dosing). All women who are of reproductive potential and who are using hormonal contraceptives must have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 4 weeks prior to dosing and must continue to use the same contraceptive during the study and for 30 days after study drug discontinuation.
16) Male subjects who are partners of women of childbearing potential must use a condom + spermicide and their female partners if of childbearing potential must use a highly effective method of contraception (see methods described in Inclusion Criterion #15) beginning at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug(s), throughout the entire study period, and for 30 days after the last dose of study drug, unless they are the male subjects are totally sexually abstinent or have undergone a successful vasectomy with confirmed azoospermia or unless the female partners have been sterilized surgically or are otherwise proven sterile (see Inclusion Criterion #15).
17) Voluntary agreement to provide written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol. |
1. Diagnóstico de carcinoma de células renales confirmado por histología. 2. Fase 1: Progresión de la enfermedad después de tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 3. Fase 2: Confirmación histológica o citológica de CCR con predominio de células claras (es admisible el diagnóstico tisular original de CCR). 4. Pruebas documentadas de CCR avanzado o metastásico irresecable
5. Fase 2: Signos radiográficos de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 para tumores sólidos, a la suspensión del tratamiento previo o en los 6 meses siguientes. 6. Fase 2: Un tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (p. e. sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib, entre otros) para el CCR avanzado o metastásico irresecable. 7. Fase 2: Enfermedad mensurable que cumpla los criterios siguientes:- Al menos 1 lesión de >=1,5 cm de diámetro mayor si es extraganglionar o de >=1,5 cm de diámetro menor si se trata de un ganglio linfático que pueda medirse de forma seriada mediante tomografía computarizada/ resonancia magnética o fotografia según la versión 1.1 de RECIST modificada. - Para que se consideren lesiones diana, las lesiones que se hayan sometido a radioterapia externa o a tratamientos locorregionales como la ablación por radiofrecuencia deberán mostrar signos de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1. 8. Los sujetos deberán tener un estado funcional del ECOG de 0 ó 1. 9. Presión arterial controlada con o sin antihipertensivos, definida como PA <= 150/90 mmHg en la selección y ausencia de cambios en el tratamiento en la semana previa a la selección. 10. Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de Cr calculado >=30 ml/min según la ecuación de Cockcroft y Gault. 11. Función adecuada de la médula ósea: - Recuento absoluto de neutrófilos >=1500/mm3 (>= 1,5 x 10^3/ µl). - Recuento de plaquetas >=100.000/mm3 (>=100 x 10^9/l). - Hemoglobina >=9,0 g/dl. 12. Coagulación sanguínea adecuada, demostrada por un cociente internacional normalizado <= 1,5. 13. Función hepática adecuada: - Bilirrubina <= 1,5 veces el límite superior normal salvo para la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert. - Valores de fosfatasa alcalina, ALT y AST <= 3 × LSN (<= 5 × LSN si el sujeto tiene metástasis hepáticas). 14. Pacientes de ambos sexos de >=18 años de edad. 15. Todas las mujeres deberán tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa (sensibilidad mín de 25 UI/l o unidades equivalentes de Beta-hCG) en la visita de selección (o en las 72 horas anteriores a la 1ª dosis de fármaco en estudio). Las mujeres en edad fértil que no practiquen la abstinencia total o tengan una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada deberán comprometerse a usar 2 métodos anticonceptivos, p.ej, 1) dispositivo intrauterino o un sistema intrauterino; 2) un método de barrera como un preservativo o un receptáculo oclusivo (diafragma o capuchón cervical/vaginal) + espermicida; 3) anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados durante todo el período del estudio y en los 30 días siguientes a la suspensión del fármaco del estudio. Se acepta el uso de un método de doble barrera (preservativo + receptáculo oclusivo + espermicida) como dos métodos anticonceptivos muy eficaces. Están exentas las mujeres posmenopáusicas (las que hayan tenido amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos en ausencia de otra causa primaria conocida o sospechada) y las mujeres sometidas a esterilización quirúrgica o estériles por otros motivos (ligadura de trompas bilateral realizada al menos 1 mes antes de administrar tratamiento del estudio, histerectomía total u ovariectomía bilateral practicada al menos un mes antes del fármaco). Todas las mujeres con capacidad de procrear y que utilicen anticonceptivos hormonales deberán haber recibido una dosis estable del mismo anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio y seguir utilizando el mismo anticonceptivo durante el estudio y en los 30 días siguientes a la interrupción del fármaco del estudio. 16. Los varones que sean parejas de mujeres en edad fértil deberán utilizar preservativo + espermicida y sus parejas en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (véanse los métodos descritos en el criterio de inclusión nº 15) empezando al menos 1 ciclo menstrual antes de iniciarse la administración de fármaco del estudio, durante todo el período del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de fármaco del estudio, a menos que practiquen la abstinencia sexual total o se hayan sometido a vasectomía satisfactoria con azoospermia confirmada, o a menos que la pareja femenina esté esterilizada quirúrgicamente o sea estéril por cualquier otra causa (véase el criterio incl nº 15). 17. Aceptación voluntaria de dar el consentimiento informado por escrito y capacidad para cumplir el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Phase 1b or Phase 2 specific per below:
- Phase 1b only: Subjects with untreated or unstable metastases to the CNS are excluded. Subjects who have completed local therapy and have discontinued the use of steroids for this indication at least 4 weeks prior to commencing treatment
and in whom stability has been proven by at least 2 CT or MRI scans obtained at least 4 weeks apart are eligible for Phase 1b only.
- Phase 2 only: subjects with CNS (eg, brain or leptomeningeal) metastases are excluded.
2) Phase 2 only: More than one prior VEGF-targeted treatment for unresectable advanced or metastatic RCC.
3) Phase 1b or Phase 2 specific per below:
- Phase 1b only: Prior exposure to E7080
- Phase 2 only: Prior exposure to E7080 or mTOR inhibitor
4) Subjects should not have received any anti-cancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anti-cancer treatment.
5) Major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study drug
6) Subjects having > 1+ proteinuria on urinalysis will undergo 24-h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein > 1 g/24-hour will be ineligible.
7) Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose > 1.5 x ULN.
8) Fasting total cholesterol > 7.75 mmol/L (>300 mg/dl).
9) Fasting triglyceride level > 2.5 x ULN.
10) Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of E7080 or everolimus.
11) Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment.
12) Prolongation of QTc interval to > 480 msec.
13) Bleeding disorder or thrombotic disorder requiring anticoagulant therapy, such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic international normalized ratio (INR) monitoring (treatment with low molecular weight heparin [LMWH] is allowed).
14) Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug.
15) Active infection (any infection requiring treatment).
16) Phase 2 only: Active malignancy (except for renal cell carcinoma, melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months.
17) Known intolerance to any of the study drugs (or any of the excipients) and/or known hypersensitivity to rapamycins (eg, sirolimus, everolimus, temsirolimus) or any of the excipients.
18) Phase 1b only: Subjects who discontinued prior tyrosine kinase inhibitor due to toxicity will be ineligible.
19) Any medical or other condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in a clinical trial.
20) Females who are pregnant or breastfeeding.
21) Medical need for the continued use of potent inhibitors of CYP3A4. |
1. Específicos para la fase 1b o la fase 2: - Sólo para la fase 1b: Se excluirá a los sujetos con metástasis no tratadas o inestables en el sistema nervioso central (SNC). Los sujetos que hayan completado el tratamiento local y hayan dejado de recibir esteroides para esta indicación al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento y en quienes se haya demostrado estabilidad mediante al menos 2 TC o RM obtenidas con al menos 4 semanas de intervalo son elegibles para la fase 1b únicamente.- Sólo en la fase 2: se excluirá a los sujetos con metástasis en el SNC (p. ej., cerebrales o leptomeníngeas).
2. Sólo en la fase 2: Más de un tratamiento previo dirigido al VEGF para el CCR avanzado o metastásico irresecable.
3. Específicos para la fase 1b o la fase 2: - Sólo para la fase 1b: Exposición previa a E7080. - Sólo en la fase 2: Exposición previa a E7080 o al inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)
4. Los sujetos no deben haber recibido ningún tratamiento antineoplásico en los 21 días anteriores ni ningún fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la primera dosis de fármaco del estudio, y deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento antineoplásico previo.
5. Cirugía mayor en las 3 semanas previas a la primera dosis de fármaco del estudio
6. A los sujetos con proteinuria >1+ en el análisis de orina se los recogerá una muestra de orina de 24 horas para valoración cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria >1 g/24 horas no serán elegibles.
7. Diabetes no controlada, definida por una glucemia en ayunas > 1,5 x LSN.
8. Colesterol total en ayunas >7,75 mmol/l (>300 mg/dl).
9. Triglicéridos en ayunas > 2,5 x LSN.
10. Malabsorción digestiva, anastomosis del aparato digestivo o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de E7080 o everolimus.
11. Trastorno cardiovascular importante: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o mayor de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o ictus en los 6 meses previos a la primera dosis de fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que precise tratamiento médico.
12. Prolongación del intervalo QTc a >480 ms.
13. Trastorno hemorrágico o trombótico que precise tratamiento anticoagulante como warfarina o fármacos similares que exijan vigilancia del cociente internacional normalizado (CIN) (se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular).
14. Hemoptisis activa (al menos 2,5 ml de sangre roja brillante) en las 3 semanas previas a la primera dosis de fármaco del estudio.
15. Infección activa (cualquier infección que exija tratamiento)
16. Sólo en la fase 2: Proceso maligno activo (excepto cáncer de células renales, melanoma in situ, carcinoma basocelular o epidermoide de la piel o carcinoma cervicouterino in situ) en los últimos 24 meses
17. Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o a cualquiera de sus excipientes) o hipersensibilidad conocida a las rapamicinas (p. ej., sirolimus, everolimus, temsirolimus) o a cualquiera de sus excipientes.
18. Sólo para la fase 1b: Los sujetos que hayan suspendido un inhibidor de la tirosina quinasa previo por toxicidad no serán elegibles.
19. Cualquier proceso médico o de otro tipo que, en opinión del investigador, impida la participación en un ensayo clínico
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. Necesidad médica de seguir utilizando inhibidores potentes del CYP3A4 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective of Phase 1b is to determine the DLTs, MTD and establish the recommended dose for Phase 2.
For Phase 2, the primary efficacy endpoint is Progression-free Survival (PFS) and is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression or death (whichever occurs first). The primary PFS will be based on investigator review data
using modified RECIST 1.1. |
El objetivo principal de la fase 1b es determinar la TLD y la DMT y establecer la dosis recomendada para la fase 2.
El criterio de valoración principal de eficacia de la fase 2 es la supervivencia sin progresión (SSP), entendida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de fallecimiento (lo que antes ocurra). La primera SSP se basará en la información revisada del investigador usando RECIST 1.1 modificado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Phase 2 primary analysis will be performed at the end of the randomization phase (ie, when a total of at least 90 PFS events among 3 treatment arms and at least 60 PFS events among Arm A (or Arm B) and Arm C have been observed in the Phase 2 part of the study). |
| En la fase 2 del estudio, el análisis principal se realizará al final de la fase de aleatorización (p.ej. cuando se observe un total de al menos 90 episodios de SSP entre los 3 grupos de tratamiento y al menos 60 episodios de SSP entre los dos grupos de tratamiento A (o B) y C. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are Overall Survival, objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), clinical benefit rate (CBR), and durable SD (SD >or= 23 weeks). |
| Las variables de eficacia secundarias serán: la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la tasa de efecto clínico beneficioso (TECB) y la EE duradera (EE >ó= 23 semanas). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the randomization phase, primary and secondary endpoints will be evaluated. Except that at the end of the randomization phase, there might be not enough OS events. So, the primary analysis of OS will be performed at the follow-up analysis during the extension phase. Median survival time and the cumulative probability of survival at 12, 18 and 24 months will be calculated. |
| Al final de la fase de aleatorización, se evaluarán las variables primarias y secundarias. Excepto si al final de la fase de aleatorización no hay casos suficientes de supervivencia global. Entonces, la variable principal de análisis de SG se realizará en la fase de seguimiento durante la fase de extensión. Se calcularán la mediana del tiempo de supervivencia y la probabilidad acumulada de supervivencia a los 12, 18 y 24 meses. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| combination therapy MTD |
| terapia combinada DMT |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Cohorte de escala de dosis secuencial |
| sequential cohort dose escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject, last visit. |
| Última visita, último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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