Clinical Trial Results:
An Open-Label, Multicenter Phase Ib/2 Study of E7080 Alone, And in Combination With Everolimus in Subjects With Unresectable Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma Following One Prior VEGF-Targeted Treatment.
Summary
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EudraCT number |
2010-019484-10 |
Trial protocol |
GB CZ PL ES |
Global end of trial date |
08 Feb 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Feb 2019
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First version publication date |
23 Feb 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
E7080-G000-205
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01136733 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Eisai Ltd
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Sponsor organisation address |
Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, United Kingdom, AL10 9SN
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Public contact |
Medical Information, Eisai Ltd, +1 888-274-2378, esi_medinfo@eisai.com
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Scientific contact |
Medical Information, Eisai Ltd, +1 888-274-2378, esi_medinfo@eisai.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Feb 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Phase Ib: To determine the dose-limiting toxicities (DLTs) and maximally tolerated dose (MTD) and establish the recommended phase 2 (RP2) dose for E7080 in combination with everolimus in subjects with unresectable advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC).
Phase 2: To compare the progression-free survival (PFS) of 1) E7080 in combination with everolimus at the RP2 dose once daily (Arm A) and 2) single agent E7080 24 milligram (mg) once daily (Arm B) to single agent everolimus 10 mg once daily (Arm C) in subjects with unresectable advanced or metastatic RCC and disease progression following one prior vascular endothelial growth factor (VEGF) targeted treatment.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with standard operating procedures (SOPs) of the sponsor (or designee), which are designed to ensure adherence to Good Clinical Practice (GCP) guidelines as required by the following: -
Principles of the World Medical Association Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2008)
International Council for Harmonisation (ICH) E6 Guideline for GCP (CPMP/ICH/135/95) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use
Title 21 of the United States (US) Code of Federal Regulations (US 21 CFR) regarding clinical studies, including Part 50 and Part 56 concerning informed subject consent and Institutional Review Board (IRB) regulations and applicable sections of US 21 CFR Part 312
European Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC and Clinical Trial Directive 2001/20/EC for studies conducted within any European Union (EU) country. All suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) were reported, as required, to the Competent Authorities of all involved EU member states.
Article 14, Paragraph 3, and Article 80-2 of the Pharmaceutical Affairs Law (Law No. 145, 1960) for studies conducted in Japan, in addition to Japan’s GCP Subject Information and Informed Consent.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Aug 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
3 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 55
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Worldwide total number of subjects |
173
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EEA total number of subjects |
118
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
114
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From 65 to 84 years |
59
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 41 sites across geographic regions (12 sites in the United Kingdom, 16 sites in the United states, 5 sites in the Czech Republic, 4 sites in Poland, and 4 sites in Spain) from 05 Aug 2010 to 08 Feb 2018. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 173 subjects were enrolled into the study and treated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase 1b (Cohort 1): 12 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral lenvatinib (12 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in a fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 1. If 1 or none of the 6 subjects had a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, the dose escalation committee (DEC) decided whether they were lenvatinib-related and whether enrollment could proceed; lenvatinib was reduced to 6 mg daily (the everolimus dose was not reduced). If it could not be determined that the DLTs were lenvatinib-related, enrollment was stopped. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima, Kisplyx
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lenvatinib 12 mg (one 10 mg capsule and two 1 mg capsules) was taken along with one 5 mg tablet of everolimus once daily in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Afinitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 5 mg (one tablet) was taken once daily along with 12 mg lenvatinib (one 10 mg capsule and two 1 mg capsules) in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Arm title
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Phase 1b (Cohort 2): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment would proceed to Cohort 3. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 2. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, enrollment proceeded to Cohort 3. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima, Kisplyx
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lenvatinib 18 mg (one 10 mg capsule and two 4 mg capsules) was taken along with one 5 mg tablet of everolimus once daily in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Afinitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 5 mg (one tablet) was taken along with 18 mg lenvatinib (one 10 mg capsule and two 4 mg capsules) once daily in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Arm title
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Phase 1b (Cohort 3): 24 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral lenvatinib (24 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled Cohort 3. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima, Kisplyx
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lenvatinib 24 mg (two 10 mg capsule and one 4 mg capsules) was taken along with one 5 mg tablet of everolimus once daily in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Afinitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 5 mg (one tablet) was taken along with 24 mg lenvatinib (two 10 mg capsule and one 4 mg capsules) once daily in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Arm title
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Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) was once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. Treatment cycles began with the first dose of study drug in Cycle 1 and continued in 28-day (4-week) consecutive cycles until completion of the off-treatment assessments (within 30 days after the last study treatment administration). Study drugs were administered at the clinic for the first dose and on the pharmacokinetic sampling days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima, Kisplyx
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Oral lenvatinib 18 mg (one 10 mg capsule and two 4 mg capsule) was taken along with one 5 mg tablet of everolimus once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Afinitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 5 mg was taken along with lenvatinib 18 mg (one 10 mg capsule and two 4 mg capsule) once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Arm title
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Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral lenvatinib (24 mg) was taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima, Kisplyx
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Oral lenvatinib 24 mg was taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Arm title
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Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral everolimus (10 mg) was taken once daily in the morning (consistently either with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Afinitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Oral everolimus 10 mg (two 5 mg tablets) was taken once daily in the morning (consistently either with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 1): 12 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (12 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in a fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 1. If 1 or none of the 6 subjects had a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, the dose escalation committee (DEC) decided whether they were lenvatinib-related and whether enrollment could proceed; lenvatinib was reduced to 6 mg daily (the everolimus dose was not reduced). If it could not be determined that the DLTs were lenvatinib-related, enrollment was stopped. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 2): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment would proceed to Cohort 3. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 2. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, enrollment proceeded to Cohort 3. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 3): 24 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled Cohort 3. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) was once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. Treatment cycles began with the first dose of study drug in Cycle 1 and continued in 28-day (4-week) consecutive cycles until completion of the off-treatment assessments (within 30 days after the last study treatment administration). Study drugs were administered at the clinic for the first dose and on the pharmacokinetic sampling days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) was taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral everolimus (10 mg) was taken once daily in the morning (consistently either with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 1): 12 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (12 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in a fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 1. If 1 or none of the 6 subjects had a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, the dose escalation committee (DEC) decided whether they were lenvatinib-related and whether enrollment could proceed; lenvatinib was reduced to 6 mg daily (the everolimus dose was not reduced). If it could not be determined that the DLTs were lenvatinib-related, enrollment was stopped. | ||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 2): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. In the Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. In Cycles 2, 3, etc. and the Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment would proceed to Cohort 3. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 2. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, enrollment proceeded to Cohort 3. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 3): 24 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled Cohort 3. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) was once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. Treatment cycles began with the first dose of study drug in Cycle 1 and continued in 28-day (4-week) consecutive cycles until completion of the off-treatment assessments (within 30 days after the last study treatment administration). Study drugs were administered at the clinic for the first dose and on the pharmacokinetic sampling days. | ||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) was taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | ||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral everolimus (10 mg) was taken once daily in the morning (consistently either with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | ||
Subject analysis set title |
Cycle 1, Day 1 (0 Hours)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected immediately prior to study drug administration
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Subject analysis set title |
Phase 1b: Dose Escalation and MTD Expansion Cohorts
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Oral everolimus (18 mg) and lenvatinib (5 mg) were taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water. Any dietary habits around the time of study medication intake had to be kept as consistent as possible throughout the study.
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Subject analysis set title |
Cycle 1, Day 1 (2-8 Hours)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected 2 to 8 hours after study drug administration.
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Subject analysis set title |
Cycle 2, Day 1 (0 Hours)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected immediately prior to study drug administration.
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||
Subject analysis set title |
Cycle 2, Day 1 (2-8 Hours)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected 2 to 8 hours after study drug administration.
|
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Subject analysis set title |
Cycle 3, Day 1 (0 Hours)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected immediately prior to study drug administration.
|
||
Subject analysis set title |
Cycle 3, Day 1 (2-8 Hours)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were administered as described previously. Blood samples were collected 2 to 8 hours after study drug administration.
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|
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End point title |
Phase 1b: Number of Subjects With Dose-limiting Toxicity (DLT) [1] [2] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A DLT was defined as either a treatment-related failure to administer greater than or equal to (>=) 75% of the planned dosage of lenvatinib/everolimus or a specific National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) >= Grade 3 (severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self-care daily living activities) hematologic or nonhematologic toxicities considered to be possibly related to lenvatinib and/or everolimus therapy assessed during the first treatment cycle of each dose level. Higher grade indicates more severe toxicity. Safety analysis set included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First dose of study drug (Cycle 1 Day 1) to end of first 4 weeks of therapy (Cycle 1)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data were planned to be reported for this end point. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1b: Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase 2 (RP2) Dose [3] | ||||||||
End point description |
The highest dose level resulting in 0 or 1 DLT in 6 subjects was to be considered the MTD of Phase 1b. Once the MTD was established, the subjects cohort was expanded to a minimum of 10 subjects. The MTD was confirmed by assessing DLTs during Cycle 1 and intolerable toxicities (i.e., not manageable with dose interruption and/or reduction) during Cycle 2 of therapy. Once the dose of lenvatinib/everolimus combination to be used in the succeeding Phase 2 part of the study was established, enrollment into Phase 2 was started. The RP2 dose was the same as the confirmed MTD and was used for the Phase 2 Treatment Arm A of this study. Safety analysis set included all subjects who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First dose of study drug (Cycle 1 Day 1) to end of Cycle 2 (1 cycle = 28 days/4 weeks)
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data were planned to be reported for this end point. |
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|||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 2: Progression-Free Survival (PFS) [4] | ||||||||||||||||||||
End point description |
PFS is the time (in months) from the date of first dose of study drug to the first documentation of disease progression or death, whichever occurred first. Kaplan-Meier (K-M) estimates median PFS, presented with 2-sided 95% confidence intervals (CIs). Tumor assessments were performed every 8 weeks (or sooner if there was evidence of progressive disease using computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and scan acquisition techniques (including use or nonuse of intravenous (IV) contrast). Tumor response determined at the site by the investigator and radiologist using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 in the evaluation of the tumor assessment scans. The date of objective disease progression is the earliest date of radiological disease progression. Participants removed from therapy due to clinical progression with no radiologic confirmation censored at their last radiologic assessment date. Full analysis set included all randomized subjects.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Date of randomization into Phase 2 (Cycle 1 Day 1) to the date of first documentation of disease progression or death (whichever occurred first), assessed up to the data cutoff date (13 Jun 2014), up to approximately 2 years and 3 months.
|
||||||||||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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|
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Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) versus (vs) Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Null hypothesis of no difference in PFS was analyzed using the stratified log-rank test with hemoglobin (less than or equal to 13 g/dL vs greater than 13 g/dL for males; and less than or equal to 11.5 g/dL vs greater than 11.5 g/dL for females) and corrected serum calcium (greater than or equal to 10 mg/dL vs less than 10 mg/dL) as stratification factors. Each null hypothesis was tested at a nominal alpha=0.05.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
101
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0005 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.24 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm B) vs Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
102
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0479 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.38 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) vs Phase 2 (Arm B) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
103
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1209 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 |
|
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End point title |
Phase 2: Overall Survival (OS) [5] | ||||||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time (in months) from the date of randomization until date of death from any cause. Median survival time was calculated using K-M estimate for each treatment arm and presented with 2-sided 95% CIs. Subjects who were lost to follow-up or alive at the data cutoff date (10 Dec 2014) were censored at the date the subjects were last known to be alive. Full analysis set included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Randomization (Cycle 1 Day 1) until date of death from any cause, assessed up to the data cutoff date (10 Dec 2014), up to approximately 2 years and 9 months.
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||||||||||||||||||||
Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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|
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Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) vs Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Planned analyses were performed to test null hypothesis of treatment difference in OS at a nominal significance level of 0.05 (2-sided) using the stratified log-rank test using stratification factors.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
101
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0242 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.514
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.299 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.884 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm B) vs Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
102
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1181 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.411 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.138 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) vs Phase 2 (Arm B) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
103
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3157 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.751
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.433 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.301 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Phase 2: Objective Response Rate (ORR) [6] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The ORR was defined as the percentage of subjects who had the best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) as determined by the investigator, using RECIST 1.1 in the evaluation of MRI or CT scans of targeted lesions. Tumor assessments were performed every 8 weeks (or sooner if there was evidence of progressive disease). The BOR was defined as the best response recorded from the start of the study treatment until discontinuation from the study. CR was defined as disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) had to have reduction in short axis to less than 10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. ORR = CR + PR was calculated with exact 95% CIs using the method of Clopper and Pearson. Full analysis set included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Randomization (Cycle 1 Day 1) until first evidence of disease progression, assessed up to the data cutoff date (13 Jun 2014), or up to approximately 2 years and 3 months.
|
||||||||||||||||||||
Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) vs Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
101
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [7] | ||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
7.2
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
2.3 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
22.5 | ||||||||||||||||||||
Notes [7] - Analysis performed after database lock. P-value was based on the 2-sided Fisher’s exact P-value. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm B) vs Phase 2 (Arm C) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib v Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
102
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0067 [8] | ||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.4 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
14.7 | ||||||||||||||||||||
Notes [8] - Analysis performed after database lock. P-value was based on the 2-sided Fisher’s exact P-value. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Phase 2 (Arm A) vs Phase 2 (Arm B) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus v Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
103
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1007 [9] | ||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.6
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
2.8 | ||||||||||||||||||||
Notes [9] - Analysis performed after database lock. P-value was based on the 2-sided Fisher’s exact P-value. |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) [10] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The DCR was defined as the percentage of subjects who had a BOR of CR or PR or SD (minimum duration from randomization to SD greater than or equal to 7 weeks). Assessments were performed every 8 weeks and were based on investigator review data using RECIST 1.1. The 95% CI was constructed using the method of Clopper and Pearson. DCR = CR + PR + SD greater than or equal to 7 weeks. Full analysis set included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Randomization) to first evidence of disease progression, assessed up to the data cutoff date (13 Jun 2014), or up to approximately 2 years and 3 months.
|
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Durable Stable Disease (SD) Rate [11] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The durable SD rate was defined as the percentage of subjects whose BOR was SD and the duration of SD was greater than or equal to 23 weeks. The durable SD was based on investigator review data using RECIST 1.1. The 95% CI was constructed using the method of Clopper and Pearson. Full analysis set included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Randomization) to first evidence of disease progression, assessed up to the data cutoff date (13 Jun 2014), or up to approximately 2 years and 3 months
|
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) [12] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The CBR was defined as the percentage of subjects who had BOR of CR, PR, or durable SD (duration of SD was greater than or equal to 23 weeks) and was based on investigator review data using RECIST 1.1. The BOR was defined as the best response recorded from the start of study treatment until discontinuation from the study. There was no requirement for confirmatory measurement of PR or CR to deem either one the BOR. The 95% CI was constructed using the method of Clopper and Pearson. CBR = CR + PR + SD greater than or equal to 23 weeks. Full analysis set included all randomized subjects.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Randomization) to first evidence of disease progression, assessed up to the data cutoff date (13 Jun 2014), or up to approximately 2 years and 3 months
|
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Plasma Concentrations of Lenvatinib for Sparse Pharmacokinetic (PK) Sampling for Phase 1b and Phase 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected during the Randomization Phase. Most subjects had 6 samples taken over 3 cycles of treatment (sparse sampling - 2 samples taken per cycle, one at predose and one at 2 to 8 hours postdose). Plasma concentrations of lenvatinib were measured and concentration data were summarized. The summary statistics at time points with one or more below the limit of quantitation (BLQ) values were calculated by assigning zero for each BLQ value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (Day 1), Cycle 2 (Day 1), Cycle 3 (Day 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Blood Concentrations of Everolimus for Sparse PK Sampling for Phase 1b and Phase 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected during the Randomization Phase. Most subjects had 6 samples taken over 3 cycles of treatment (sparse sampling - 2 samples taken per cycle, one at predose and one at 2 to 8 hours postdose). Whole blood concentrations of everolimus were measured and concentration data were summarized. The summary statistics at time points with one or more BLQ values were calculated by assigning zero for each BLQ value. Pharmacokinetic analysis set included all participants who received at least one dose of study drug (lenvatinib or everolimus) and had evaluable concentration data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (Day 1), Cycle 2 (Day 1), Cycle 3 (Day 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-Time Curve From 0 to 24 Hours (AUC(0-24)) for Lenvatinib When Administered Alone or in Combination With Everolimus [13] | |||||||||||||||
End point description |
Between 9 and 12 subjects in each of the 3 treatment arms participated in an optional substudy where instead of the sparse sampling, 9 samples were to be taken over 1 single 24-hour period (i.e., intensive sampling) for full PK profiling. Blood samples were analyzed for study drug using standardized methods. PK parameters for lenvatinib were derived from lenvatinib concentration data using non-compartmental methods. Data were compared via descriptive statistics between single agent and combination therapy. Pharmacokinetic sub analysis set consisted of all subjects who agreed to participate in the intensive PK sampling portion of Phase 2 of the study, had received at least 1 dose of study drug (lenvatinib or everolimus), and had evaluable concentration data.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15 immediately predose, and 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 8, 12 (optional), and 24 hours postdose (predose on Day 16)
|
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) of Lenvatinib in Plasma When Administered Alone or in Combination With Everolimus [14] | |||||||||||||||
End point description |
Cmax for lenvatinib was defined as the maximum observed concentration of lenvatinib in plasma following administration of study treatment on Cycle 1 Day 15 and was obtained directly from the measured plasma concentration-time curves. PK sub analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Cmax (Tmax) for Lenvatinib When Administered Alone or in Combination With Everolimus [15] | |||||||||||||||
End point description |
Tmax for lenvatinib was the amount of time taken after administration of study treatment on Cycle 1 Day 15 to reach maximum concentration (Cmax) of lenvatinib in plasma. PK sub analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15
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Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Blood Concentration-Time Curve From 0 to 24 Hours for Everolimus When Administered Alone or in Combination With Lenvatinib [16] | |||||||||||||||
End point description |
Between 9 and 12 subjects in each of the 3 treatment arms participated in an optional substudy where instead of the sparse sampling, 9 samples were to be taken over 1 single 24-hour period (i.e., intensive sampling) for full PK profiling. Blood samples were analyzed for study drug using standardized methods. PK parameters for everolimus were derived from everolimus concentration data using non-compartmental methods. Data were compared via descriptive statistics between single agent and combination therapy. PK sub analysis set. n=8 for AUC(0-24).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15 immediately predose, and 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 8, 12 (optional), and 24 hours postdose (predose on Day 16)
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration of Everolimus (Cmax) in Blood When Administered Alone or in Combination With Lenvatinib [17] | |||||||||||||||
End point description |
Cmax for everolimus was defined as the maximum observed concentration of everolimus in blood following administration of study treatment on Cycle 1 Day 15 and was obtained directly from the measured blood concentration-time curves. PK sub analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Cmax (Tmax) for Everolimus When Administered Alone or in Combination With Lenvatinib [18] | |||||||||||||||
End point description |
Tmax for everolimus was the amount of time taken after administration of study treatment on Cycle 1 Day 15 to reach the maximum concentration (Cmax) of everolimus in blood. PK sub analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase 2: Cycle 1 Day 15
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Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for only arms Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib + 5 mg Everolimus, Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib, and Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus were planned to be reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent adverse events (AEs) were collected and defined as those AEs that occurred after the first dose of study medication and up to 30 days after the last dose of study medication. AEs were collected for approximately 4 years.
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Adverse event reporting additional description |
Safety analysis set included all subjects who received at least one dose of study drug/s and had at least one postbaseline safety evaluation. AE severity was assessed using Common Terminology for Adverse Events (CTCAE). Serious AEs were followed until the event resolved or the event or sequelae stabilized.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 1): 12 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (12 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in a fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no dose-limiting toxicity (DLT) occurred, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 1. If 1 or none of the 6 subjects had a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 2. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, the dose escalation committee (DEC) decided if they were lenvatinib-related and if enrollment could proceed, lenvatinib was reduced to 6 mg daily (everolimus dose was not reduced). If it could not be determined that the DLTs were lenvatinib-related, enrollment stopped. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 2): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment would proceed to Cohort 3. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled in Cohort 2. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, enrollment proceeded to Cohort 3. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1b (Cohort 3): 24 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in continuous 28-day cycles. Dose Escalation Cohort-Cycle 1: both study drugs were taken at the same time of day in the fasting state with water. Cycles 2, 3, etc. and Expansion Cohort: both study drugs were taken at the same time of day with water, either after a meal or in a fasting state. Dose escalation began with 3 subjects in Cohort 1. If no DLT occurred, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 1 subject had a DLT, 3 more subjects were enrolled Cohort 3. If 1 or none of the 6 subjects exhibited a DLT, then enrollment proceeded to Cohort 4. If 2 or more subjects had a DLT during Cycle 1, dose escalation ceased and additional subjects were enrolled to the next lower dose to achieve a total of 6 subjects in that cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm A): 18 mg Lenvatinib Plus 5 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (18 mg) and everolimus (5 mg) were taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. Treatment cycles began with the first dose of study drug in Cycle 1 and continued in 28-day (4-week) consecutive cycles until completion of the off-treatment assessments (within 30 days after the last study treatment administration). Study drugs were administered at the clinic for the first dose and on the pharmacokinetic (PK) sampling days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm B): 24 mg Lenvatinib
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Reporting group description |
Oral lenvatinib (24 mg) was taken once daily in the morning (consistently with or without food) with water, in continuous 28-day (4-week) cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2 (Arm C): 10 mg Everolimus
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Reporting group description |
Oral everolimus (10 mg) was taken once daily in the morning (consistently either with or without food) with water, in continuous 28-day (4 week) cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Mar 2011 |
Phase 1b Amendment 01:
Change in inclusion criteria with regard to subjects who were treated with Afinitor (everolimus) and change with regard to contraceptive use in subjects. Change in dose reduction and interruption instructions for subjects who experienced lenvatinib-everolimus combination therapy related toxicity and single agent lenvatinib-related toxicity for subjects with tolerable Grade 2 toxicities. |
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09 Jul 2012 |
Phase 1b Amendment 02:
Change in dose reduction and interruption instructions for subjects who experienced lenvatinib-everolimus combination therapy-related toxicity and single agent lenvatinib-related toxicity. |
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28 Feb 2013 |
Phase 1b Amendment 03:
Window of consent was extended so that informed consent could be signed up to 8 weeks before the first dose of study drug was administered. Phase 2 eligibility criteria were revised to include subjects with evidence of disease progression on or within 9 months of stopping prior therapy instead of 6 months. Phase 2 eligibility criteria were revised from 1 prior VEGF-targeted treatment for unresectable advanced or metastatic RCC to 1 prior disease progression episode on or after VEGF-targeted treatment to allow subjects to have had, for example, 2 prior VEGF-targeted treatments if 1 of these was given in the adjuvant setting. Additional information on dose adjustment for special populations who received
everolimus was added to reflect changes in everolimus prescribing information (January 2013). Modification allowed concomitant therapies to allow bisphosphonates to be administered as prescribed by the treating physician. The 12 hour PK sampling time point was made optional, and the intensive PK sampling was to be made mandatory if an insufficient number of subjects entered voluntarily. Vital sign measurements were changed from supine to resting. Definition of end of study was added. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |