E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hypophosphatasia |
Hipofosfatasia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hypophosphatasia |
Hipofosfatasia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10049933 |
E.1.2 | Term | Hypophosphatasia |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the following: ? Effect of asfotase alfa treatment on skeletal manifestations of HPP as measured by radiographs using a qualitative Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) scale for all treated patients ? Safety and tolerability of repeated subcutaneous (SC) injections of asfotase alfa for all treated patients |
Determinar los siguientes aspectos: _Efecto del tratamiento con asfotasa alfa sobre las manifestaciones óseas de la HPP, medido mediante radiografías que utilizan una escala cualitativa de Impresión global radiográfica del cambio (RGI-C) en todos los pacientes tratados _Seguridad y tolerabilidad de las inyecciones subcutáneas (s.c.) repetidas de asfotasa alfa en todos los pacientes tratados |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the following: - For patients who are not mechanically ventilated at the time of enrollment, the percentage who are alive and ventilator-free after receiving asfotase alfa as compared to an age-matched historical control group - Effect of asfotase alfa treatment on respiratoy function as measure by ventilator status, time on respiratory support (including time on ventilator or supplemental oxygen), ventilator rate or oxygen volume, ventilator pressures, and fraction of inspired oxygen (FiO2) for all treated patients - Effect of asfotase alfa treatment on physical growth as measured by body weight, length, arm span, head circumference, and chest circumference for all treated patients - Effect of asfotase alfa treatment on tooth loss for all treated patients - PK properties of asfotase alfa - Effect of asfotase alfa on plasma inorganic pyrophosphate (PPi) and plasma pyridoxal-5'-phosphate (PLP) - Effect of asfotase alfa on serum parathyroid hormone (PTH) |
Evaluar En pttes no sometidos a ventilación mecánica en momento d nclusión el % d pttes vivos q no usen respirador después d recibir asfotasa alfa comparado con grupo d control histórico d misma edad. Efecto d tto. con asfotasa alfa sobre función respiratoria determinado mediante uso o no de respirador el tiempo con apoyo respiratorio(incluido tiempo con respirador o aporte suplementario de oxígeno)el índice de ventilación o vol. d oxígeno, presiones d respirador y fracción d oxígeno inspirado (FiO2) en pttes tratados Efecto tto con asfotasa alfa sobre crecimiento físico medido mediante peso corporal estatura distancia de brazos extendidos perímetro cefálico y perímetro torácico en pttes tratados Efecto de tto con asfotasa alfa sb pérdida d dientes en Pttes tratados Prop farmacocinéticas d asfotasa alfa Efecto d asfotasa alfa sobre el pirofosfato inorgánico(PFi)en plasma y piridoxal-5'-fosfato (PLP) en plasma Efecto d asfotasa alfa sobre hormona paratiroidea (PTH) en suero |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria for enrollment in this study: - Parent or legal guardian(s) must provide written informed consent prior to any study procedures being performed and must be willing to comply with all study-related procedures. If the minor is in a position to comprehend the nature, significance, and implications of the clinical trial and to form a rational intention in the light of these facts, then he/she must provide his/her assent prior to any study procedures being performed. - Documented diagnosis of HPP as indicated by: o Total serum alkaline phosphatase (ALP) below the lower limit of normal for age o Plasma PLP above the upper limit of normal (unless patient is receiving pyridoxine for seizures) o Radiographic evidence of HPP, characterized by: * Flared and frayed metaphyses * Severe, generalized osteopenia * Widened growth plates * Areas of radiolucency or sclerosis o Two or more of the following HPP-related findings: * History or presence of: + Nontraumatic post-natal fracture + Delayed fracture healing * Nephrocalcinosis or history of elevated serum calcium * Functional craniosynostosis * Respiratory compromise or rachitic chest deformity * Vitamin B6-dependent seizures * Failure to thrive - Onset of symptoms prior to 6 months of age - Chronological age of ? 5 years or adjusted age for premature infants born ? 37 weeks gestation - Otherwise medically stable in the opinion of the Investigator and/or Sponsor |
Criterios de inclusión: Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes para la inclusión en este estudio: ? Los progenitores o tutores legales deberán proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento del estudio y estar dispuestos a cumplir todos los procedimientos relacionados con el estudio. Si el menor es capaz de comprender la naturaleza, significación e implicaciones del ensayo clínico y formarse una idea racional a tenor de estos hechos, deberá facilitar su asentimiento antes de que se realice cualquier procedimiento del estudio. ? Diagnóstico documentado de HPP indicado por: o Fosfatasa alcalina (FA) total en suero por debajo del límite inferior de normalidad correspondiente a la edad o PLP plasmática por encima del límite superior normal (a menos que el paciente esté recibiendo piridoxina para las convulsiones) o Confirmación radiográfica de HPP, caracterizada por: ?Metáfisis abombadas y dañadas ?Osteopenia grave generalizada ?Placas de crecimiento ensanchadas ?Zonas de radiotransparencia o esclerosis o Dos o más de los siguientes hallazgos relacionados con HPP: ?Antecedentes o presencia de: o Fractura posnatal no traumática o Retraso de la consolidación de fracturas ?Nefrocalcinosis o antecedentes de elevación de calcio en suero ?Craneosinostosis funcional ?Afectación respiratoria o deformidad torácica raquítica ?Convulsiones con respuesta a la vitamina B6 ?Falta de crecimiento ? Inicio de los síntomas antes de los 6 meses de edad ? Edad cronológica o edad ajustada en prematuros nacidos ? 37 semanas de gestación ? 5 años ? Por lo demás, paciente clínicamente estable, en opinión del investigador y/o Alexion |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from enrollment in this study if they meet any of the following exclusion criteria: - Clinically significant disease, such as, but not limited to, hepatitis C virus (HCV) / human immunodeficiency virus (HIV) / hepatitis B virus (HBV), that precludes study participation, in the opinion of the Investigator and/or Sponsor - Serum calcium or phosphate levels below the normal range - Serum 25-hydroxy (25[OH]) vitamin D below 20 ng/mL - Current evidence of treatable form of rickets - Prior treatment with bisphosphonates - Treatment with an investigational drug within 1 month prior to the start of asfotase alfa treatment - Current enrollment in any other study involving an investigational new drug, device, or treatment for HPP (e.g., bone marrow transplantation) - Intolerance to the study drug or any of its excipients - Previous participation in the same study - Close relation to the Investigator |
Se excluirá a los pacientes de la participación en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión: ? Enfermedades clínicamente significativas, como, entre otros, virus de la hepatitis C (VHC)/virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/virus de la hepatitis B (VHB), que impida la participación en el estudio, en opinión del investigador y/o Alexion ? Concentraciones séricas de fosfato o calcio por debajo de los límites de normalidad ? 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) en suero por debajo de 20 ng/ml ? Confirmación actual de una forma tratable de raquitismo ? Tratamiento previo con bisfosfonatos ? Tratamiento con un fármaco en investigación en el mes anterior al inicio del tratamiento con asfotasa alfa ? Participación actual en otro estudio con un nuevo medicamento en fase de investigación, dispositivo, o tratamiento de HPP (p. ej., trasplante de médula ósea) ? Intolerancia al fármaco del estudio o a alguno de sus excipientes ? Participación anterior en el mismo estudio ? Relación cercana con el investigador |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
? Effect of asfotase alfa treatment on skeletal manifestations of HPP as measured by radiographs using a qualitative Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) scale for all treated patients ? Safety and tolerability of repeated subcutaneous (SC) injections of asfotase alfa for all treated patients |
? Efecto del tratamiento con asfotasa alfa sobre las manifestaciones óseas de la HPP, medido mediante radiografías que utilizan una escala cualitativa de Impresión global radiográfica del cambio (RGI-C) en todos los pacientes tratados ? Seguridad y tolerabilidad de las inyecciones subcutáneas (s.c.) repetidas de asfotasa alfa en todos los pacientes tratados |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoint: screening visit, month 3, month 6, month 9, month 12, month 18, month 24, month 30, month 36, month 42, month 48; Safety endpoint: continuous monitoring |
Eficacia del objetivo: Visita de reclutamiento, mes 3, mes 6, mes 9, mes 12, mes 18, mes 24, mes 30, mes 36, mes 42, mes 48. Seguridad del objetivo_ Monitorización continua |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- For patients who are not mechanically ventilated at the time of enrollment, the percentage who are alive and ventilator-free after receiving asfotase alfa as compared to an age-matched historical control group - Effect of asfotase alfa treatment on respiratory function as measured by ventilator status, time on respiratory support (including time on ventilator or supplemental oxygen), ventilator rate or oxygen volume, ventilator pressures, and fraction of inspired oxygen (FiO2) for all treated patients - Effect of asfotase alfa treatment on physical growth as measured by body weight, length, arm span, head circumference, and chest circumference for all treated patients - Effect of asfotase alfa treatment on tooth loss for all treated patients - PK properties of asfotase alfa - Effect of asfotase alfa on plasma inorganic pyrophosphate (PPi) and plasma pyridoxal-5'-phosphate (PLP) - Effect of asfotase alfa on serum parathyroid hormone (PTH) |
? En los pacientes no sometidos a ventilación mecánica en el momento de la inclusión, el porcentaje de pacientes vivos que no usen respirador después de recibir asfotasa alfa comparado con un grupo de control histórico de la misma edad. ? Efecto del tratamiento con asfotasa alfa sobre la función respiratoria, determinado mediante el uso o no del respirador, el tiempo con apoyo respiratorio (incluido el tiempo con respirador o con aporte suplementario de oxígeno), el índice de ventilación o volumen de oxígeno, las presiones del respirador y la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) en todos los pacientes tratados ? Efecto del tratamiento con asfotasa alfa sobre el crecimiento físico medido mediante el peso corporal, la estatura, la distancia de brazos extendidos, el perímetro cefálico y el perímetro torácico en todos los pacientes tratados ? Efecto del tratamiento con asfotasa alfa sobre la pérdida de dientes en todos los pacientes tratados ? Propiedades farmacocinéticas de asfotasa alfa ? Efecto de asfotasa alfa sobre el pirofosfato inorgánico (PFi) en plasma y el piridoxal-5'-fosfato (PLP) en plasma ? Efecto de asfotasa alfa sobre la hormona paratiroidea (PTH) en suero |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
week-4 to day -8, day -1, day 1, day 2, day 3, week 3, week 6 day 1, week 6 day 3, month 3, month 6, month 9, month 12, month 15, month 18, month 24, month 30, month 36, month 42, month 48. Not all secondary endpoints are measured on the same day. |
De la semana 4 al día 88,dia -1, día 1, día 2, día 3, semana 3, semana 6 día 1, semana 6 día 3, mes 3, mes 6, mes 9, mes 12, mes 15, mes 18, mes 24, mes 30, mes 36, mes 42, mes 48. No todos los obejtivos secundarios, sonmedidos en el mismo día |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Saudi Arabia |
Spain |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of last subject |
Ultima Visita del ultimo sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |