Clinical Trial Results:
An Open-Label, Multicenter, Multinational Study of the Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of Asfotase alfa (human recombinant tissue nonspecific alkaline phosphatase fusion protein) in Infants and Children ≤5 Years of Age with Hypophosphatasia (HPP)
Summary
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EudraCT number |
2010-019850-42 |
Trial protocol |
DE GB IT ES FR |
Global end of trial date |
26 Apr 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Nov 2017
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First version publication date |
11 Nov 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ENB-010-10
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01176266 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
100 College Street, New Haven, United States, 06510
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Public contact |
European Clinical Trial Information, ALEXION EUROPE SAS, +33 14710 0606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, ALEXION EUROPE SAS, +33 14710 0606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000987-PIP01-10 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Apr 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Sep 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Apr 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the following:
• Effect of Asfotase alfa treatment on skeletal manifestations of HPP as measured by radiographs using a qualitative Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) scale for all treated patients
• Safety and tolerability of repeated subcutaneous (SC) injections of Asfotase alfa for all treated patients
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Protection of trial subjects |
No specific measure
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
No comparator was used | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jul 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
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Worldwide total number of subjects |
69
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EEA total number of subjects |
25
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
4
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
35
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Children (2-11 years) |
30
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The main criteria for inclusion in the study were male and female patients less than or equal to 5 years of age with a documented diagnosis of infantile onset hypophosphatasia (HPP) who were otherwise medically stable. Patients must have had onset of HPP signs/symptoms prior to 6 months of age. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
After a Screening visit to assess their eligibility, patients were to receive 6 mg/kg per week of asfotase alfa, administered SC as either 1 mg/kg 6 times per week or 2 mg/kg 3 times per week. | ||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Blinding implementation details |
N/A
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Arms
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Arm title
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Asfotase Alfa | ||||||||||||
Arm description |
A total of 6 mg/kg/week of asfotase alfa administered by SC injection (either 1 mg/kg asfotase alfa 6 times per week, or 2 mg/kg asfotase alfa 3 times per week) | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Asfotase Alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ENB-0040
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received a total of 6 mg/kg/week of asfotase alfa administered by SC injection, either 1 mg/kg asfotase alfa 6 times per week or 2 mg/kg asfotase alfa 3 times per week.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Asfotase Alfa
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Reporting group description |
A total of 6 mg/kg/week of asfotase alfa administered by SC injection (either 1 mg/kg asfotase alfa 6 times per week, or 2 mg/kg asfotase alfa 3 times per week) |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Skeletal Manifestations of Hypophosphatasia (HPP) [1] | ||||||||
End point description |
The effect of asfotase alfa treatment on skeletal manifestations of HPP (i.e., change in rickets severity) was measured by radiographs using a qualitative Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) scale. Skeletal radiographs obtained at Week 48 were compared with skeletal radiographs obtained before initiation of treatment. The RGI-C is a 7-point rating scale that ranges from -3 (indicative of severe worsening of HPP-associated rickets) to +3 (indicative of complete or near complete healing of HPP-associated rickets).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The system EudraCT does not allow entering for statistical analysis for single arm studies. Thus, the analysis was removed in order to resolve the IT 'error' |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety and Tolerability of Repeated Subcutaneous (SC) Injections of Asfotase Alfa | ||||||
End point description |
Safety and tolerability of repeated subcutaneous (SC) injections of asfotase alfa for all treated patients was assessed by the number of patients with 1 or more treatment-emergent adverse event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Skeletal Manifestations of Hypophosphatasia (HPP) | ||||||||
End point description |
The effect of asfotase alfa treatment on skeletal manifestations of HPP was measured by radiographs using a qualitative Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) scale from Baseline to the last assessment for each patient.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 Months or regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Ventilator-free Survival (Week 288) | ||||||||
End point description |
For patients who were not on respiratory support at the time of enrollment, the Kaplan-Meier estimate of ventilator-free survival at the end of the study
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Respiratory Function | ||||||||||||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa treatment on respiratory function as measured by the shift in proportion of patients requiring respiratory support at their last assessment compared with Baseline.
Baseline: Baseline assessment before initiation of asfotase alfa
Asfotase Alfa - Without Respiratory Support at Baseline: Results at End of Study for Those Without Respiratory Support at Baseline (Last Assessment for Each Patient)
Asfotase Alfa - With Respiratory Support at Baseline: Results at End of Study for Those Without Respiratory Support at Baseline (Last Assessment for Each Patient)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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Attachments |
Measured Values |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Physical Growth - Length/Height Z-scores Change From Baseline | ||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa treatment on physical growth as measured by change from Baseline to last assessment for each patient in length/height Z-scores
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Physical Growth - Weight Z-scores Change From Baseline | ||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa treatment on physical growth as measured by change from Baseline to last assessment for each patient in weight Z-scores
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa on Biomarkers - Plasma Inorganic Pyrophosphate (PPi) Change From Baseline | ||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa on PPi as measured by change from Baseline to last assessment for each patient
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa on Biomarkers - Plasma Pyridoxal-5’ Phosphate (PLP) Change From Baseline | ||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa on PLP as measured by change from Baseline to last assessment for each patient
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa on Serum Parathyroid Hormone (PTH) - Change From Baseline | ||||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa on serum PTH as measured by change from Baseline to last assessment for each patient
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of Asfotase Alfa Treatment on Tooth Loss | ||||||
End point description |
Effect of asfotase alfa treatment on tooth loss assessed by the proportion of patients who experienced tooth loss during the study
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) Properties of Asfotase Alfa | ||||||
End point description |
The PK properties of asfotase alfa
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 months or until regulatory approval in the country of residence. Patients received study drug for a median duration of 829.0 days, with a range from 6 to 2116 days (ie, from 0.9 week to 5.8 years).
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Notes [2] - No Data was reported for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded from the time the parents/legal guardians signed the informed consent form through completion of the patients participation in the study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Asfotase Alfa
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Oct 2011 |
Amendment 1: The major changes to the protocol made with this amendment included the following:
• The duration of the study was extended to 24 months or until regulatory approval for asfotase alfa was obtained.
• The BOT-2 was added to the list of clinical assessments and all functional assessments were added to the Month 9 study visit
• Change from Baseline in the Gross Motor Milestone Checklist was added as a secondary endpoint |
||
27 Oct 2011 |
EU Amendment 1 to German sites. The major changes to the protocol made with this amendment were identical to those made to the
USA, Canadian, Taiwanese and Turkish versions under Protocol ENB-010-10 Amendment 1
(13 October 2011), except the duration of the study was extended to 48 months (not 24).
Amendment 1 was not submitted for approval. |
||
15 Dec 2011 |
EU Amendment 2: There were no new major changes to the protocol with this amendment and it was not submitted or implemented. |
||
06 Jun 2012 |
EU Amendment 3: There were no new major changes to the protocol with this amendment and it was not
implemented. |
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10 Oct 2012 |
EU Amendment 4: The following major changes were made to the protocol with this amendment:
• Vital signs collection was added following study drug administration.
• The schedule originally indicated that skeletal radiographs should be obtained at Month 15, which was incorrect. This mistake was corrected. |
||
25 Oct 2012 |
Japan Amendment 1.3: The version of the protocol first implemented at sites in Japan was Version 1.2 dated 09 October 2012. Per the Japanese protocol, patients enrolled were to be hospitalized for the first week of the study, regardless of disease severity.
The major changes in the conduct of the study which were made with subsequent versions of the protocol for the sites in Japan are summarized below: Version 1.3 (25 October 2012):
• Enrollment was changed from 3 to 4 patients from Japan
• Skeletal radiographs to be obtained at the Month 15 visit were added to the schedule of assessments. |
||
24 Jan 2013 |
Amendment 5:
The major change to the protocol made with this amendment was to allow for expansion of the study into territories outside of the EU not currently covered under the protocol including Australia, Germany, Italy, Saudi Arabia, Spain, and UK)
• The protocol number was changed from ENB-010-10 (EU-specific) to ENB-010-10
• The total number of patients to be enrolled was increased from 30 to 60 patients
• The asfotase alfa treatment period was changed to continue until the product becomes registered and available to treat patients diagnosed with HPP (in accordance with country specific regulations), or for a maximum of approximately 48 months, whichever occurred first. In the UK, patient participation may have continued for a maximum of 48 months. |
||
04 Mar 2013 |
Japan Amendment 1.4:
• Total enrollment was changed to up to 5 patients from Japan.
• Historical values for vitamin D obtained within 3 months before the Screening visit were allowed to be used to determine patient eligibility.
• In Version 1.3 of the protocol, skeletal radiographs obtained at Month 15 were added, which was incorrect. This mistake was corrected. |
||
07 Mar 2013 |
Amendment 6 (French-specific)
• The primary reason for Amendment 6 was to clarify the details of study drug administration for the maximum allowable dose of 9 mg/kg/week, such that study drug would be administered at a dosing regimen of either 1.5 mg/kg 6 times per week or 3 mg/kg 3 times per week. |
||
06 May 2013 |
Amendment 7(French-specific)
Significant changes made to the protocol in Amendment 7, for France, included the following:
• Considering the age of patients being enrolled in this clinical study (≤ 5 years), the description of assent for study participation was removed as not applicable.
• Actual timing for a planned interim statistical analysis was added (after |
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06 Jun 2013 |
Japan Amendment 1.5:
• The total number of enrollment for the study was revised from 30 to 60 patients, based on the revision of the EU protocol. |
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27 Sep 2013 |
Japan Amendment 1.6: There were no new major changes with this version. |
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12 Mar 2014 |
Japan Amendment 1.7:
• Procedures for home injection were added to reduce the burden on the patient for site visits as well as a plan to differentiate home versus site injections in the analysis at the onset of any AEs. |
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02 Jun 2014 |
Amendment 8:
Global Protocols (Except for Japan) – Not Submitted
Protocol Amendment 8 was written to update and harmonize protocol requirements across the aforementioned regions. Significant changes from the regional protocols to Protocol Amendment 8, included the following:
• Incorporation of relevant changes from Amendment 1 (Canada, Taiwan, Turkey, US), Amendment 5 (Australia, Germany, Italy, Saudi Arabia, Spain, UK, and Amendment 7 (France) to create 1 global protocol (excluding Japan) for use.
• Increase in enrollment from approximately 30 (Amendment 1) or 60 (Amendments 5 and 7) patients to approximately 80 patients and the number of sites from approximately 20 to approximately 25.
• Extension of the study duration to regulatory approval and commercial availability of asfotase alfa or a maximum of 72 or (in the UK) 48 months. |
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15 Sep 2014 |
Amendment 9:
Significant changes made to the protocol in Amendment 9, which was global except for Japan, included the following:
• Change in wording on the study duration to clarify that the minimum treatment duration for patients will be 12 months, and that the overall study duration will be approximately 72 months, except in the UK where patient participation may continue for a maximum of 48 months.
• Change in exclusion criteria regarding bisphosphonates to allow patients who received ≤ 2 cumulative doses of bisphosphonates to enroll in the study, upon approval of Alexion’s Medical Monitor. |
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07 Nov 2014 |
Japan Amendment 1.8:
• The contact information for SAE reporting was revised.
• The study period completion date was revised to add an extra 6 months of patient participation, from 31 December 2014 to 30 June 2015. |
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09 Mar 2015 |
Japan Amendment 1.9:
Amendment 1.9 was aligned with global protocol ver8.0
Global protocol ver. 8.0 was the first integrated international protocol for 10-10 study.
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10 Apr 2015 |
Amendment 10:
Significant changes made to the protocol in Amendment 10, which was global except for Japan, included the following:
• Clarified the treatment/study duration in anticipation of marketing approval. Protocol text was modified clarifying that patient participation in the study may continue until the product is registered and/or available to treat patients diagnosed with HPP (in accordance with country-specific regulations) or until approximately 72 months (regardless of duration of asfotase alfa treatment for individual patients) (whichever occurs first), except in the UK where patient participation may continue for a maximum of 48 months. Text indicating that patients will receive treatment with asfotase alfa for a minimum of 12 months was removed.
• Approximate number of patients to be enrolled was updated from 80 to 100 patients. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None |