Clinical Trial Results:
Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Two Year Study to Evaluate the Effect of Subcutaneous RO4909832 on Cognition and Function in Prodromal Alzheimer's Disease and Up to Three Years of an Open-Label Extension with Active Study Treatment
Summary
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EudraCT number |
2010-019895-66 |
Trial protocol |
GB SE DE IT ES FI NL DK CZ BE PT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
15 Jul 2016
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First version publication date |
15 Jul 2016
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Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WN25203
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01224106 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann La Roche AG, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann La Roche AG, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
22 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Jun 2015
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate the effect of gantenerumab versus placebo on the change in the Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes (CDR-SOB), and the change in an integrated global measure of cognition and functional ability after 2 years of treatment.
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Protection of trial subjects |
The Investigator ensured that this study is conducted in full conformance with the principles of the “Declaration of Helsinki” or with the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever affords the greater protection to the participant. The study fully adhered to the principles outlined in “Guideline for Good Clinical Practice” International Council on Harmonisation (ICH) Tripartite Guideline or with local law if it afforded greater protection to the participant. For studies conducted in the European Union (EU)/European Economic Area (EEA) countries, the Investigator ensured compliance with the EU Clinical Trial Directive [2001/20/EC]. For studies conducted in the United States of America (USA) or under United States Investigational New Drug (USIND), the Investigator additionally ensured adherence to the basic principles of “Good Clinical Practice” as outlined in the current version of 21 Code of Federal Regulations, subchapter D, part 312, “Responsibilities of Sponsors and Investigators”, part 50, “Protection of Human Subjects”, and part 56, “Institutional Review Boards”.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Nov 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 101
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 57
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 51
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 55
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 55
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 58
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 112
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 36
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 20
|
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Worldwide total number of subjects |
797
|
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EEA total number of subjects |
418
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
162
|
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From 65 to 84 years |
627
|
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85 years and over |
8
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
The screening period was up to 8 weeks. The study consisted of 3 parts. Parts 1 and 2 were terminated. Part 3 is currently ongoing as an open-label extension (OLE) with progressive uptitration to higher doses of active study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Treatment Period (Part 1 and 2) (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo (Parts 1 and 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with Alzheimer's disease received placebo by subcutaneous (SC) injection every 4 weeks (q4w) for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Participants received gantenerumab matching placebo SC injection q4w.
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Arm title
|
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 105 milligrams (mg) by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
|
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Investigational medicinal product code |
RO4909832
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received gantenerumab SC injection q4w.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 225 mg by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
RO4909832
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received gantenerumab SC injection q4w.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Parts 1 and 2)
|
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received placebo by subcutaneous (SC) injection every 4 weeks (q4w) for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
|
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 105 milligrams (mg) by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
|
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 225 mg by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo (Parts 1 and 2)
|
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received placebo by subcutaneous (SC) injection every 4 weeks (q4w) for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||
Reporting group title |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
|
||
Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 105 milligrams (mg) by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||
Reporting group title |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
|
||
Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 225 mg by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||
Subject analysis set title |
Placebo Match Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving placebo matching gantenurumab 225 mg were included in this analysis set.
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End point title |
Mean Change From Baseline in Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SOB) Total Score at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
The CDR-SOB is a global clinical staging instrument that sums 6 clinical ratings: 1) memory, 2) orientation, 3) judgment and problem solving, 4) involvement in community affairs, 5) home and hobbies, and 6) personal care based on the CDR interview. CDR included discussions with the participant and caregiver using a structured format. This scale was administered by a trained and certified global rater who did not have access to any information regarding adverse events experienced by the participant. Total CDR-SOB score is calculated as the sum of the six clinical ratings. The CDR-SOB score range for each domain is 0 to 3. CDR-SOB total score range is 0 (least impairment) to 18 (most impairment); a negative change from baseline indicates an improvement. The intent-to-treat (ITT) population included all participants who had received any dose of study treatment and had at least one post-baseline assessment of CDR-SOB. Number of subjects analyzed included number of participants evaluable.
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis I | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size was calculated based on mixed model repeated measure analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
209
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.6744 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.044
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.248 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.161 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis II | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size was calculated based on mixed model repeated measure analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
204
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.4494 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.085
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.304 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.135 |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11 (ADAS-Cog-11) Scores at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
ADAS-Cog scale evaluates memory, language, and praxis with items such as orientation, word recall, word recognition, object identification, comprehension, and the completion of simple tasks. Analysis of the ADAS-Cog for this study was based upon 11 items: 1) word recall task, 2) naming objects and fingers, 3) following commands, 4) constructional praxis, 5) ideational praxis, 6) orientation, 7) word recognition, 8) remembering test instructions, 9) spoken language ability, 10) word finding difficulty in spontaneous speech, and 11) comprehension. This scale had to be administered by a trained and certified psychometric rater who did not have access to any information regarding adverse events experienced. The ADAS-Cog/11 ranged from 0 to 70 points, with higher scores indicating a greater degree of impairment. A negative change from baseline indicates a decrease in cognitive impairment. ITT population participants evaluable for this end point.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis I | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
209
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.7458 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.035
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.179 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.25 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis II | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
205
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.723 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.042
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.191 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.275 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Mini Mental State Exam (MMSE) Score at Week 104 | ||||||||||||||||
End point description |
The MMSE is a brief, practical screening test for cognitive dysfunction. The test consists of five sections (orientation, registration, attention-calculation, recall, and language); the total score can range from 0 to 30, with a higher score indicating better function. A positive change score indicates improvement. ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this end point.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis I | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
209
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.7973 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.028
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.242 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.186 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis II | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2) v Placebo (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
203
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.4793 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.084
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.15 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.319 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) Composite Score at Week 104 | ||||||||||||||||||||
End point description |
A composite memory score was created based on a summation of Z-scores (using the baseline population as the standardization distribution) for each of: 'z' Delayed Match to Sample (DMS) percent correct, 'z' Paired Associates Learning (PAL), 'z' First Trial Memory Score (FTMS), 'z' Pattern Recognition Memory (PRM) immediate percent correct, 'z' PRM delayed percent correct and 'z' Spatial Working Memory (SWM) between errors (where SWM between Errors is reverse scored). At subsequent time points, Z scores were calculated as [(time point score - baseline mean)/ baseline SD] (positive). ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change from Baseline in Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) Score at Week 104 | ||||||||||||||||||||
End point description |
FCSRT assesses verbal episodic memory. Performances in free recalls, cued recalls and in a recognition task were analyzed, as the process of encoding is controlled. Participants were asked to remember a list of 16 words. Three tasks of free and cued recalls, as well as 1 recognition task and one delayed recall give the scores. Total recall was obtained by the addition of cued recalls to free recalls. Maximum score is 48 for immediate: 16 words multiplied by (*) 3 corresponding to immediate free recall + immediate cued recall + immediate recognition test. Maximum score is 64 (better score) when delayed recall: 16 words*4. The minimum score is 0 (worse). ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in Functional Activities Questionnaire (FAQ) Score at Week 104 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Participants completed the FAQ for physical function. Overall scores ranged from 0 (independent) to 30 (dependent) where lower scores represented an improvement in physical function. ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 104
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis I | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
209
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0825 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.191
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.407 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.025 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis II | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Distribution of effect size based on mixed model repeated measures analysis.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
204
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7171 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
effect size | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.043
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.19 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.276 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Mean Change From Baseline in CDR-Global Score at Week 104 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Global CDR is derived from the scores in each of the 6 categories ("box scores") as follows. Memory (M) is considered the primary category and all others are secondary. CDR=M if at least 3 secondary categories are given the same score as M. Whenever 3 or more secondary categories are given a score greater or less than the memory score, CDR = score of majority of secondary categories on whichever side of M has the greater number of secondary categories. When 3 secondary categories are scored on one side of M and two secondary categories are scored on the other side of M, CDR=M. When M = 0.5, CDR = 1 if at least 3 of the other categories are scored one or greater. If M=0.5, CDR cannot be 0; it can only be 0.5 or 1. If M=0, CDR=0 unless there is impairment (0.5 or greater) in 2 or more secondary categories, in which case CDR=0.5. ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 104
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change from Baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) Questionnaire Score at Week 104 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The NPI is a retrospective (to 1 month) caregiver-informant interview assessing frequency and severity of 12 neuropsychiatric symptom domains. The NPI score is based on the sum of the severity ratings (0=absent, 1=mild, 3=severe). The 12 symptom domains include delusions, hallucinations, agitation/aggression, dysphoria/depression, anxiety, euphoria/elation, apathy/indifference, disinhibition, irritability/lability, aberrant motor behaviors, nighttime behavioral disturbances, and appetite/eating abnormalities. The NPI severity score is based on severity ratings (0=absent, 1=mild to 3=severe). ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 104
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change from Baseline in Cerebrospinal Fluid Biomarkers (Phosphorylated-tau [p-tau], Amyloid Beta 1-42 [Abeta 1-42], Total tau [t-tau]) at Week 104 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CSF biomarker phospho-tau (p-tau) is an indicator of neuronal injury and neurodegeneration. An elevation in levels of tau, as well as specific p-tau species, is thought to be a marker for progressive cellular degeneration in AD. ITT population, number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this end point. "n" represents number of participants evaluable for the specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 104
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Statistical analysis title |
Statistical analysis I | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the Abeta 1-42 CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
527
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9734 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the Abeta 1-42 CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
517
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0629 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis III | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the p-tau CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
527
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0084 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis IV | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the p-tau CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
517
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis V | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the t-tau CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
527
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0903 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis VI | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the t-tau CSF biomarker between "Placebo (Parts 1 and 2)" and "Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)" treatment arms at Week 104.
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Comparison groups |
Placebo (Parts 1 and 2) v Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
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Number of subjects included in analysis |
517
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0434 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Percent Change from Baseline in Hippocampal Volume at Week 104 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in hippocampal right volume (HRV) and hippocampal left volume (HLV) were analyzed at Week 104 using magnetic resonance imaging. ITT population. Number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 104
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline in Cortical Composite Sustained Uptake Volume Ratio (SUVr) in Different Brain Regions at Week 156 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The different regions of the brain that were analyzed included cerebellum gray, whole cerebellum, composite white matter, subcortical white matter, pons and composite reference. ITT population. Number of subjects analyzed is equal to number of participants evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 156
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Gantenerumab Plasma Concentration at Different Time Points [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT population. Number of subjects analysed is equal to number of participants evaluable for this end point. "n" represents number of participants evaluable for the specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to injections at Weeks 1, 8, 20, 44, 53, 68, 100, 101
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is related to gantenerumab plasma concentration thus, placebo arm is not included. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Onset of Dementia | ||||||||||||||||
End point description |
Data for this endpoint is available only in figures and the same is uploaded as an attachment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every 6 months to up to 3 years (1096 days)
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Attachments |
Time to onset of dementia |
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Notes [2] - Data for this endpoint is available only in figure and the same is uploaded as an attachment. [3] - Data for this endpoint is available only in figure and the same is uploaded as an attachment. [4] - Data for this endpoint is available only in figure and the same is uploaded as an attachment. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 5 years (Until data cut-off date of 22 June 2015)
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Adverse event reporting additional description |
Safety evaluable population
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (Parts 1 and 2)
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received placebo by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gantenerumab 105 mg (Parts 1 and 2)
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 105 mg by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gantenerumab 225 mg (Parts 1 and 2)
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Reporting group description |
Participants with Alzheimer's disease received gantenerumab 225 mg by SC injection q4w for 104 weeks or approximately 2 years during Part 1 of the study. Participants who completed the Week 104 visit were given an option to continue the treatment received during Part 1 for 2 additional years in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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28 Jun 2011 |
- An overall benefit-risk assessment subsection was added; information about the ribonucleic acid (RNA) sampling was added to the optional responsible conduct of research (RCR) sampling; age range for inclusion was changed from 50-85 to 50-80; text were added for contraception requirements for women of childbearing potential; and inclusion criteria were amended to allow for screening of participants with abnormal memory function based on the FCSRT-Immediate Recall (IR) up to one month prior to the first screening visit.
- Experience at sites indicated that several participants fail screening solely for right bundle branch block (RBBB). As electrocardiogram (ECG) monitoring study was also used to collect data for this biological investigational drug in order to obtain regulatory waiver for a thorough QT study, the possibility to allow RBBB participants who may not be included in QTc analysis was reviewed again with the conclusion that RBBB participants can be enrolled.
- One of the exclusion criteria was reformatted to more clearly quantify the amount of use permitted for some agents; information regarding the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) test was added; instructions were added to be followed in the event of a second occurrence of 2 new microbleeds on a single magnetic resonance imaging (MRI), and explanation of the procedures to be followed if a new microbleed is seen on an MRI.
- Analysis plan was clarified to mention that analysis may include measurement of beta amyloid pyroglutamate and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers; and information regarding missed dose, and information regarding analysis and sample collection of anti-drug antibody (ADA) was added. |
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14 Mar 2012 |
- The sample size was updated; requirements for post-screening CDR global score and FCSRT-IR evaluations were added; requirements for separate interim data review committee or a separate group performing unblinded analysis were removed.
- A negative pregnancy test requirement prior to start of treatment was extended for throughout the duration of treatment for women of child bearing potential. It was added that women of child-bearing potential must have a pregnancy test done at the site prior to each dose.
- A paragraph requesting investigators to report increases in alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) in combination with an increase in total bilirubin or jaundice as an serious adverse event (SAE) to the Sponsor due to regulatory reasons. |
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15 Feb 2013 |
- Information regarding two interim analysis, an administrative interim analysis and a subsequent futility analysis, was added; text regarding sensitivity analysis and subgroup analysis were added
- The primary efficacy comparison of the high dose gantenerumab arm to the placebo arm was changed so that only placebo participants with APOE 0e4 or APOE 1e4 were to be included in the analysis, and not the ones with APOE 2e4.
- Part 2 (extension) of the study was added; procedures to follow in the event of amyloid related imaging abnormalities-hemosiderin deposits (ARIA-H) findings and abnormal manetic resonance imaging (MRI) findings were updated to reflect extension of the study.
- Information regarding the use of symptomatic treatment for Alzheimer's disease during the study was updated; frequency for testing of the primary endpoint (CDR) as well as the ADAS-cog and MMSE was updated to every 3 months through Year 4 from every 3 months through Year 2; details regarding availability of blinded interim safety data in the Investigator Brochure (IB) was added; and the information on possible analysis of concentration effect relationship using PK data was added. |
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17 Jul 2014 |
- Relevant protocol sections were updated to better align with the independent MRI Review Committee (MRI-C) Charter that was revised. Guidance was added with regard to the reset of MRI schedules after withheld and then restarted dosing due to MRI findings.
- Requirements for a final follow-up visit for safety and limited efficacy evaluations at 52 weeks after the final dose. The reporting period for adverse events (AEs) was updated accordingly.
- CSF biomarkers, Abeta1−42, t-tau, and p-tau, were changed to secondary objective from exploratory objectives. Clarification about MRI volumetric measures was also added.
- Guidance was added for the shelf life of reconstituted investigational medicinal product (IMP) prepared under aseptic and non-aseptic conditions.
- Reporting period for pregnancies was adjusted to take into account 5 half-lives of study medication, in agreement with the standard operating procedure (SOP) for safety report process of the Sponsor. Information regarding precautionary measures were added in the case of abnormally low neutrophils (moderate to severe neutropenia) to align WN25203 with other gantenerumab protocols. |
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16 Sep 2015 |
Based on the futility analysis findings, Part 1 and 2 of the study was terminated in December 2014. The OLE, Part 3 was added to test gantenerumab at higher doses expected to have a clinically relevant effect. Revised dosing titration schemes were imposed for the OLE to manage risks of ARIA. This amendment also provides updated safety assessments and updated formulation information. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |