| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Advanced Primary Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity/Soft Palate |
| Pacientes con carcinoma epidermoide primario avanzado de la cavidad oral/paladar blando |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041823 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to determine the efficacy of peri-tumoral and peri-lymphatic injection of Multikine given prior to Standard of Care (SOC) as measured by overall survival. |
| El objetivo principal es determinar la eficacia de la inyección peritumoral y perilinfática de Multikine administrada antes del tratamiento de referencia (TR) medida mediante la supervivencia global. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to evaluate the effects of Multikine
treatment on the cumulative incidence of locoregional control,
progression-free survival, tumor histopathology, and quality of life,
while confirming Multikine safety. |
Los objetivos secundarios son evaluar los efectos del tratamiento con Multikine sobre la incidencia acumulada de control locorregional,
supervivencia libre de progresión, histopatología del tumor y calidad de vida, a la vez que se confirma la seguridad de Multikine. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genomic Microarray: A Stand Alone collaborative study (with the US
NIH/NCI) that derives its samples from the subjects of this Phase III
study to allow analysis of gene expression in the tumor and blood
amples. |
| Micromatrices multigénicas: un estudio colaborativo independiente (con los NIH/NCI estadounidenses) que obtiene sus muestras de los sujetos de este estudio de fase III para permitir el análisis de expresión génica en las muestras tumorales y sanguíneas. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previously untreated primary squamous cell carcinoma of the oral cavity inclusive of the tongue (but not the base of the tongue), floor of the mouth, cheek (buccal mucosa) and soft palate only, confirmed by biopsy, with or without regional lymph nodal metastases, deemed curable by and scheduled for definitive treatment by surgical resection and postoperative radiation therapy or surgical resection and postoperative concurrent chemoradiotherapy (standard of care).
Tumors in other locations (and those in other locations of the head and neck) are excluded.
- The primary tumor class must be T1, T2 or T3 and must NOT measure more than 6 cm in greatest dimension. T4 is allowed if invasion of the mandible is minimal (defined as <0.5cm as confirmed by CT, and/or MRI with the use of CT imaging being mandatory) and can be salvaged by marginal mandiblectomy (retention of function and having intact mandible post surgery).
- The class of clinically positive lymph node(s) must be N1 or N2 and must not measure more than 6 cm in greatest dimension.
- Clinical tumor stage must be III or IV. For stage IV, only subjects treatable by surgical resection or surgical resection followed by postoperative radiation/ radiochemotherapy are eligible:
Eligible TNM Categories:
T1 N1-2 M0
T2 N1-2 M0
T3 N0-2 M0
T4* N0-2, M0
* T4 is allowed if invasion of the mandible is minimal (defined as <0.5cm as confirmed by CT, and or MRI with CT imaging mandatory) and can be salvaged by marginal mandiblectomy
(retention of function and having intact mandible post surgery).
2. Primary tumor and, if present, clinically positive lymph node(s) with at least one measurable lesion as defined by the RECIST criteria (Appendix 10) and measurable in two dimensions
by physical examination.
3. ?18 years of age.
4. If female, is neither pregnant nor lactating.
5. If subject is of reproductive potential they must be willing and able to utilize effective methods of contraception (e.g. barrier methods with spermicide).
6. Hemoglobin: >9gm/dL; WBC: > 3000/mm3; platelets: >
100,000/mm3, bilirubin < 1.0 mg/dL; creatinine < 1.2 mg/dL.
7. No prior therapy with IL-2, IL-1 or any other biological response modifier in past one year.
8. Negative reaction to intradermal test with ciprofloxacin (a
fluoroquinolone antibiotic).
9. No immune depressive drugs, e.g., corticosteroids, cyclosporine, methotrexate, or anticancer agents, in past one year. Subjects on topical corticosteroids to treat dermatological conditions covering not more than 5% of body surface area are considered eligible.
10. Life expectancy greater than six months.
11. Karnofsky score 70 or greater.
12. Able to take oral medication.
13. Able to provide informed consent.
14. Must have normal immune function, i.e., must not be known to be HIV infected or have any other disease or condition causing significant immunodeficiency. |
1. Se considera que el carcinoma epidermoide primario no tratado
previamente de la cavidad oral, incluida la lengua (pero no la raíz), el suelo de la boca, la mejilla (mucosa oral) y el paladar blando sólo, confirmado mediante biopsia, con o sin metástasis ganglionares linfáticas regionales, puede curarse mediante una extirpación quirúrgica programada como tratamiento radical y radioterapia postoperatoria o extirpación quirúrgica y quimiorradioterapia postoperatoria concurrente (tratamiento de referencia).
Se excluyen los tumores en otras localizaciones (y los de otras
localizaciones de la cabeza y cuello).
- La clase del tumor primario debe ser T1, T2 o T3 y NO debe medir más de 6 cm en su mayor dimensión. T4 está permitida si la invasión de la mandíbula es mínima (definida como < 0,5 cm según confirmación con TC y/o RM, siendo obligatorio el uso de imágenes por TC) y es posible utilizar como tratamiento de último recurso mandíbulectomía marginal (retención de la función y mandíbula intacta después de la cirugía).
- La clase de ganglio(s) linfático(s) clínicamente positivo(s) debe ser N1 o N2 y no debe medir más de 6 cm en su dimensión mayor.
- La fase clínica del tumor debe ser III o IV. Para la fase IV, solo los sujetos tratables con extirpación quirúrgica o extirpación quirúrgica seguida de radioterapia/radioquimioterapia postoperatoria son elegibles:
T1 N1-2 M0
T2 N1-2 M0
T3 N0-2 M0
T4* N0-2, M0
*T4 está permitido si la invasión de la mandíbula es mínima (definida como < 0,5 cm según confirmación con TC y/o RM, siendo obligatorio el uso de imágenes por TC) y es posible utilizar como tratamiento de último recurso mandíbulectomía marginal (retención de la función y mandíbula intacta después de la cirugía).
2. Tumor primario y, si los hay, ganglio(s) linfático(s) clínicamente
positivo(s) con al menos una lesión medible según la definición de los criterios RECIST (Anexo 10) y medible en dos dimensiones mediante exploración física.
3. ?18 años de edad.
4. Si es mujer, no está embarazada ni en período de lactancia.
5. Si el paciente tiene capacidad reproductora debe estar dispuesto a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (p. ej., métodos de barrera con espermicida).
6. Hemoglobina: > 9 gm/dl; LEU: > 3000/mm3; plaquetas: > 100
000/mm3, bilirrubina < 1,0 mg/dl; creatinina < 1,2 mg/dl.
7. Ningún tratamiento previo con IL-2, IL-1 o cualquier otro modificador de la respuesta biológica en el último año.
8. Reacción negativa a prueba intradérmica con ciprofloxacino (una fluoroquinolona).
9. Ningún fármaco inmunodepresor, p. ej., corticoesteroides,
ciclosporina, metotrexato o antineoplásicos, en el último año. Los
pacientes en tratamiento con corticoesteroides tópicos para afecciones dermatológicas que cubran no más del 5 % de superficie corporal se consideran elegibles.
10. Esperanza de vida superior a seis meses.
11. Puntuación de Karnofsky de 70 o superior.
12. Capaz de tomar medicación oral.
13. Capaz de dar su consentimiento informado.
14. Debe tener una función inmunitaria normal, es decir, no debe tener infección conocida por el VIH ni ninguna otra enfermedad o afección causante de inmunodeficiencia significativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects other than those to be treated by surgery, followed by radiation therapy +/- chemotherapy and/or those for whom surgery would be scheduled prior to Day 8 from enrollment/randomization.
2. Tumor invasion of bone as detected by a suitable imaging technique MRI and/or CT or by physical examination, except for mandibular invasion (as described above for T4 Tumor).
3. Any T1N0 or T2N0 stage tumors and all tumors classified as T4, N3 and/or any TN classification with M1 or greater (Note: only M0 is allowed in this study), or in locations other than those specified in Inclusion Criteria #1 (Section 4.1).
4. Prior history of and treatment for peptic ulcer with ongoing evidence of peptic ulcer.
5. Prior surgical resection of the jugular lymph nodes on the ipsilateral neck that the injection is to be administered.
6. Any acute or chronic viral, bacterial, immune or other disease in a stage usually associated with abnormal cellular immunity (e.g., HIV infection, hepatitis, nephritis, lung disease, rheumatoid arthritis or other autoimmune disease).
7. Subjects on hemodialysis or peritoneal dialysis.
8. Prior history of asthma.
9. Prior completion of one or more courses of therapeutic irradiation, excluding such treatment of the extremities.
10. History of allergic reaction to fluoroquinolone antibiotics (e.g.,
ciprofloxacin, ofloxacin).
11. History of any other malignancy, excluding basal cell carcinoma of the skin and in-situ carcinoma of the cervix.
12. History of congestive heart failure (CHF) and other heart conditions that in the opinion of the investigator would cause the subject to likely be unable to participate in the study or tolerate the study's protocol regimen (including the surgical procedure).
13. The opinion of the investigator that the subject may be unable to tolerate the protocol regimen or that participation in the trial may compromise the subject's preparation for tumor treatment .
14. Failure to meet the Inclusion Criteria. |
1. Pacientes que no vayan a ser tratados con cirugía, seguida de
radioterapia +/- quimioterapia y/o a aquellos en los que la cirugía
estaría programada antes del Día 8 tras la inclusión/aleatorización.
2. Invasión tumoral del hueso según detección mediante una técnica de diagnóstico por imagen adecuada (RM y/o TC) o exploración física, excepto para la invasión de la mandíbula (como se describe anteriormente para tumor T4).
3. Cualquier tumor de estadios T1N0 o T2N0 y todos los tumores
clasificados como T4, N3 y/o cualquier clasificación TN con M1 o mayor (Nota: Solo M0 está permitido en este estudio), o en locaciones distintas a las especificadas en el criterio de inclusión n.º 1 (Apartado 4.1).
4. Úlcera péptica activa a pesar de tratamiento médico adecuado en curso.
5. Extirpación quirúrgica previa de los ganglios linfáticos yugulares en el cuello ipsilateral en el que se deberá administrar la inyección.
6. Cualquier enfermedad vírica, bacteriana, inmunitaria o de otra
naturaleza, aguda o crónica, en un estadio normalmente asociado a inmunidad celular anómala (p. ej., infección por VIH, hepatitis, nefritis, neumopatía, artritis reumatoide u otra enfermedad autoinmune).
7. Sujetos en diálisis peritoneal o hemodiálisis.
8. Antecedentes de asma.
9. Finalización de uno o más ciclos de radiación terapéutica previa,
excluido este tipo de tratamiento en las extremidades.
10. Antecedentes de reacción alérgica a fluoroquinolonas (p. ej.,
ciprofloxacino, ofloxacino).
11. Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto carcinoma
basocelular de la piel y carcinoma in situ de cuello uterino.
12. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y otras enfermedades cardíacas que, en opinión del investigador, pudieran hacer que paciente probablemente sea incapaz de participar en el estudio o tolerar la pauta del protocolo del estudio (incluido el procedimiento quirúrgico).
13. La opinión del investigador de que el sujeto puede ser incapaz de tolerar la pauta del protocolo o de que la participación en el estudio podría poner en peligro la preparación del paciente para el tratamiento del tumor.
14. Incumplimiento de los criterios de inclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is Overall Survival. After Multikine injection (with Cyclophosphamide, Indomethacin and Zinc ) followed by Standard of Care treatment, subjects will be monitored on a regular basis by clinical and radiographic criteria and will be followed for 30-36 months after completion of study drug + Standard of Care until the required number of deaths are observed. |
| El criterio principal de valoración del estudio es la supervivencia global. Después de la inyección de Multikine (con CIC) seguida del TR, se vigilará a los pacientes regularmente mediante criterios clínicos y radiográficos y se hará un seguimiento de 30 -36 meses una vez completado el tratamiento con el fármaco del estudio + TR, hasta que se hayan observado el número necesario de fallecimientos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After Multikine injection (with or without CIZ) followed by SOC
treatment, subjects will be monitored on a regular basis by clinical and radiographic criteria and will be followed for 30-36 months after
completion of study drug + SOC until the required number of deaths are observed. |
| Después de la inyección de Multikine (con o sin CIC) seguida del TR, se vigilará a los pacientes regularmente mediante criterios clínicos y radiográficos y se hará un seguimiento de 30 -36 meses una vez completado el tratamiento con el fármaco del estudio + TR, hasta que se hayan observado el número necesario de fallecimientos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Progression-free survival (defined as survival without tumor
recurrence, new disease or distant metastases) and on the rate and distribution of distant metastases.
2.Disease progression defined as loco-regional failure, i.e. the
reappearance (recurrence) of disease, progressive disease (but not distant metastases), or any new disease above the clavicle not present at baseline.
3.Quality of life assessments on subjects receiving Multikine treatment and standard of care.
4.Histopathological nature of cellular tumor infiltration stimulated by Multikine injection. |
1. Supervivencia libre de progresión (definida como la supervivencia sin recidiva del tumor, afectación de una localización nueva o metástasis a distancia) y tasa y distribución de las metástasis a distancia.
2. La progresión de la enfermedad se define como fracaso locorregional, es decir, reaparición (recidiva) de la enfermedad, enfermedad progresiva (pero sin metástasis a distancia), o afectación en una localización nueva por encima de la clavícula no presente en el momento basal.
3. Evaluaciones de la calidad de vida en los pacientes que hayan recibido tratamiento con Multikine y tratamiento de referencia.
4. Naturaleza histopatológica de la infiltración celular en el tumor
estimulada por la inyección de Multikine. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study and until 3 years after the study. |
| Durante el estudio y hasta 3 años después del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento de referencia |
| Standard of Care |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Croatia |
| European Union |
| India |
| Israel |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient - last visit |
| último paciente-última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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