E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subjects with Advanced Primary Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity/Soft Palate |
Pazienti con Carcinoma Primario Avanzato delle Cellule Squamose della Cavità Orale/Palato Molle |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the efficacy of peri-tumoral and peri-lymphatic injection of Multikine given prior to Standard of Care (SOC) as measured by overall survival. |
L’obiettivo primario è di determinare l’efficacia dell’iniezione peritumorale o perilinfatica di Multikine somministrata prima del Trattamento Abituale (SOC) come misurato dalla sopravvivenza globale. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to evaluate the effects of Multikine treatment on the cumulative incidence of locoregional control, progression-free survival, tumor histopathology, and quality of life, while confirming Multikine safety. |
Gli obiettivi secondari sono di valutare gli effetti del trattamento di Multikine sull’incidenza cumulativa del controllo loco-regionale, sulla sopravvivenza senza progressione, sull’istopatologia del tumore, e la qualità della vita, mentre si conferma la sicurezza di Multikine. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genomic Microarray: A Stand Alone collaborative study (with the US NIH/NCI) that derives its samples from the subjects of this Phase III study to allow analysis of gene expression in the tumor and blood amples. |
Genomic Microarray: studio collaborativo indipendente (con i NIH/NCI statunitensi) che ottiene i suoi campioni dai pazienti di questo studio di fase III per permettere l'analisi dell'espressione genica nei campioni tumorali e sanguigni.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previously untreated primary squamous cell carcinoma of the oral cavity inclusive of the tongue (but not the base of the tongue), floor of the mouth, cheek (buccal mucosa) and soft palate only, confirmed by biopsy, with or without regional lymph nodal metastases, deemed curable by and scheduled for definitive treatment by surgical resection and postoperative radiation therapy or surgical resection and postoperative concurrent chemoradiotherapy (standard of care). Tumors in other locations (and those in other locations of the head and neck) are excluded. - The primary tumor class must be T1, T2 or T3 and must NOT measure more than 6 cm in greatest dimension. T4 is allowed if invasion of the mandible is minimal (defined as <0.5cm as confirmed by CT, and/or MRI with the use of CT imaging being mandatory) and can be salvaged by marginal mandiblectomy (retention of function and having intact mandible post surgery). - The class of clinically positive lymph node(s) must be N1 or N2 and must not measure more than 6 cm in greatest dimension. - Clinical tumor stage must be III or IV. For stage IV, only subjects treatable by surgical resection or surgical resection followed by postoperative radiation/ radiochemotherapy are eligible: Eligible TNM Categories: T1 N1-2 M0 T2 N1-2 M0 T3 N0-2 M0 T4* N0-2, M0 * T4 is allowed if invasion of the mandible is minimal (defined as <0.5cm as confirmed by CT, and or MRI with CT imaging mandatory) and can be salvaged by marginal mandiblectomy (retention of function and having intact mandible post surgery).
2. Primary tumor and, if present, clinically positive lymph node(s) with at least one measurable lesion as defined by the RECIST criteria (Appendix 10) and measurable in two dimensions by physical examination. 3. ?18 years of age. 4. If female, is neither pregnant nor lactating. 5. If subject is of reproductive potential they must be willing and able to utilize effective methods of contraception (e.g. barrier methods with spermicide). 6. Hemoglobin: >9gm/dL; WBC: > 3000/mm3; platelets: > 100,000/mm3, bilirubin < 1.0 mg/dL; creatinine < 1.2 mg/dL. 7. No prior therapy with IL-2, IL-1 or any other biological response modifier in past one year. 8. Negative reaction to intradermal test with ciprofloxacin (a fluoroquinolone antibiotic). 9. No immune depressive drugs, e.g., corticosteroids, cyclosporine, methotrexate, or anticancer agents, in past one year. Subjects on topical corticosteroids to treat dermatological conditions covering not more than 5% of body surface area are considered eligible. 10. Life expectancy greater than six months. 11. Karnofsky score 70 or greater. 12. Able to take oral medication. 13. Able to provide informed consent. 14. Must have normal immune function, i.e., must not be known to be HIV infected or have any other disease or condition causing significant immunodeficiency. |
1. Si considera il carcinoma primario avanzato della cavità orale non trattato previamente, includendo solamente la lingua (ma non la base), il pavimento buccale, la guancia (mucosa orale) ed il palato molle, confermato mediante biopsia, con o senza metastasi ganglionari linfatiche regionali, e che possa essere trattato mediante rimozione chirurgica programmata come trattamento radicale e radioterapia post-operatoria o rimozione chirurgica e chemio-radioterapia post-operatoria concorrente (trattamento di riferimento). Si escludono i tumori localizzati in altre zone (e quelli localizzati in zone diverse di testa e collo). - la classe del tumore primario dev’essere T1, T2 o T3 e NON deve misurare più di 6 cm nel suo lato maggiore. T4 è permessa se l’invasione mandibolare è minima (definita come < 0,5 cm come confermato da TC e/o RM, essendo obbligatorio l’utilizzo di immagini ottenute tramite TC) ed è possibile utilizzare come trattamento ultimo la mandibulectomia marginale (ritenzione della funzione e mandibola intatta dopo la chirurgia). - La classe del/i ganglio/i linfatici clinicamente positivo/i dev’essere N1 o N2 e non deve misurare più di 6 cm nel suo lato maggiore. - La fase clinica del tumore dev’essere III o IV. Per la fase IV, sono eleggibili solo i soggetti trattabili con rimozione chirurgica o rimozione chirurgica seguita da radioterapia/radio-chemioterapia post-operatoria: T1 N1-2 M0 T2 N1-2 M0 T3 N0-2 M0 T4* N0-2, M0 *T4 è permessa solo se l’invasione mandibolare è minima (definita come < 0,5 cm come confermato da TC e/o RM, essendo obbligatorio l’utilizzo di immagini ottenute tramite TC) ed è possibile utilizzare come trattamento ultimo la mandibulectomia marginale (ritenzione della funzione e mandibola intatta dopo la chirurgia). 2. Tumore primario e, se ci sono, ganglio/i linfatico/i clinicamente positivo/i con al meno una lesione misurabile secondo la definizione dei criteri RECIST (Appendice 10) e misurabile in due dimensioni mediante esplorazione fisica. 3. >18 anni di età. 4. Se si tratta di una donna, quest’ultima non dev’essere incinta o in periodo di allattamento. 5. Se il paziente è in età fertile dev’essere disposto ad utilizzare metodi contraccettivi efficaci (per es. metodo di barriera con spermicida) 6. Emoglobina: > 9 gm/dl; LEU: > 3000/mm3; piastrine: > 100 000/mm3, bilirubina < 1,0 mg/dl; creatinina < 1,2 mg/dl. 7. Nessun trattamento precedente con IL-2, IL-1 o qualsiasi altro modificatore della risposta biologica durante l’ultimo anno. 8. Reazione negativa a test intradermico con ciprofloxacina (una fluoroquinolona). 9. Nessun farmaco immunosoppressore, es. corticosteroidi, ciclosporina, metotrexato o antineoplastici, durante l’ultimo anno. Si considerano arruolabili i pazienti trattati con corticosterioidi topici per infezioni dermatologiche che coprono non più del 5% della superficie corporea. 10. Aspettativa di vita superiore ai 6 mesi. 11. Punteggio di Karnofsky di 70 o superiore. 12. Capacità di assumere farmaci per via orale. 13. Capacità di dare il proprio consenso informato. 14. È necessaria una normale funzione immunitaria, ovvero, il paziente non deve presentare l’infezione conosciuta come HIV ne nessun’altra patologia o stato causata/o da immunodeficienza significativa. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects other than those to be treated by surgery, followed by radiation therapy +/- chemotherapy and/or those for whom surgery would be scheduled prior to Day 8 from enrollment/randomization. 2. Tumor invasion of bone as detected by a suitable imaging technique MRI and/or CT or by physical examination, except for mandibular invasion (as described above for T4 Tumor). 3. Any T1N0 or T2N0 stage tumors and all tumors classified as T4, N3 and/or any TN classification with M1 or greater (Note: only M0 is allowed in this study), or in locations other than those specified in Inclusion Criteria #1 (Section 4.1). 4. Prior history of and treatment for peptic ulcer with ongoing evidence of peptic ulcer. 5. Prior surgical resection of the jugular lymph nodes on the ipsilateral neck that the injection is to be administered. 6. Any acute or chronic viral, bacterial, immune or other disease in a stage usually associated with abnormal cellular immunity (e.g., HIV infection, hepatitis, nephritis, lung disease, rheumatoid arthritis or other autoimmune disease). 7. Subjects on hemodialysis or peritoneal dialysis. 8. Prior history of asthma. 9. Prior completion of one or more courses of therapeutic irradiation, excluding such treatment of the extremities. 10. History of allergic reaction to fluoroquinolone antibiotics (e.g., ciprofloxacin, ofloxacin). 11. History of any other malignancy, excluding basal cell carcinoma of the skin and in-situ carcinoma of the cervix. 12. History of congestive heart failure (CHF) and other heart conditions that in the opinion of the investigator would cause the subject to likely be unable to participate in the study or tolerate the study's protocol regimen (including the surgical procedure). 13. The opinion of the investigator that the subject may be unable to tolerate the protocol regimen or that participation in the trial may compromise the subject's preparation for tumor treatment . 14. Failure to meet the Inclusion Criteria. |
1. Pazienti che non verranno trattati mediante chirurgia, seguita da radioterapia +/- chemioterapia, e/o coloro i quali la chirurgia è programmata prima del Giorno 8 dopo la inclusione/randomizzazione. 2. Invasione tumorale dell’osso dopo il rilevamento mediante adeguata tecnica diagnostica attraverso immagini (RM e/o TC) o esplorazione fisica, tranne che per l’invasione mandibolare (come si descrive precedentemente per il tumore T4). 3. Qualsiasi altro tumore di stadio T1N0 o T2N0 e tutti i tumori classificati come T4, N3 e/o qualsiasi classificazione TN con M1 o maggiore (Nota: Solo M0 è permesso in questo studio), o in zone diverse da quelle specificate nel criterio di inclusione nº1 (Paragrafo 4.1). 4. Ulcera peptica attiva nonostante l’adeguato trattamento medico in corso. 5. Resezione chirurgica previa dei gangli linfatici giugulari nel collo ipsilaterale nel quale si dovrà effettuare l’iniezione. 6. Qualsiasi patologia virale, batterica, immunitaria o di altra natura, acuta o cronica, in uno stadio normalmente associato ad immunità cellulare anomala (per es. infezione da HIV, epatite, nefrite, neumopatia, artrite reumatoide o altra patologia autoimmune). 7. Soggetti in dialisi peritoneale o emodialisi. 8. Precedenti di asma. 9. Termine di uno o più cicli di radiazione terapeutica previa, escluso questo stesso tipo di trattamento nelle estremità. 10. Precedenti di reazioni allergiche a fluorochinoloni (per es. ciprofloxacina, ofloxacina). 11. Precedenti di altre neoplasie maligne, eccetto carcinoma basocellulare della pelle e carcinoma in situ del collo uterino. 12. Precedenti di insufficienza cardiaca congestizia (ICC) e altre patologie cardiache che, ad opinione dello sperimentatore, possono portare ad una probabile incapacità del paziente di prendere parte allo studio o tollerare i requisiti del protocollo dello studio (incluso il procedimento chirurgico). 13. L’opinione dello sperimentatore che il soggetto possa essere incapace di tollerare i requisiti del protocollo o che la partecipazione allo studio possa mettere in pericolo la preparazione del paziente per il trattamento del tumore. 14. Violazione dei criteri di inclusione. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is Overall Survival. After Multikine injection (with Cyclophosphamide, Indomethacin and Zinc ) followed by Standard of Care treatment, subjects will be monitored on a regular basis by clinical and radiographic criteria and will be followed for 30-36 months after completion of study drug + Standard of Care until the required number of deaths are observed. |
Il criterio principale di valorazione dello studio è la sopravvivenza globale. Dopo l’iniezione di Multikine (con CIZ) seguita da SOC, i pazienti verranno monitorati regolarmente mediante criteri clinici e radiografici e si effettuerà un follow-up di 30-36 mesi dopo il completamento del trattamento con il farmaco dello studio + SOC, fino a che si sarà osservato il numero necessario di decessi. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After Multikine injection (with or without CIZ) followed by SOC treatment, subjects will be monitored on a regular basis by clinical and radiographic criteria and will be followed for 30-36 months after completion of study drug + SOC until the required number of deaths are observed. |
Dopo l’iniezione di Multikine (con o senza CIZ) seguita da SOC, i pazienti verranno monitorati regolarmente mediante criteri clinici e radiografici e si effettuerà un follow-up di 30-36 mesi dopo il completamento del trattamento con il farmaco dello studio + SOC, fino a che si sarà osservato il numero necessario di decessi. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Progression-free survival (defined as survival without tumor recurrence, new disease or distant metastases) and on the rate and distribution of distant metastases. 2.Disease progression defined as loco-regional failure, i.e. the reappearance (recurrence) of disease, progressive disease (but not distant metastases), or any new disease above the clavicle not present at baseline. 3.Quality of life assessments on subjects receiving Multikine treatment and standard of care. 4.Histopathological nature of cellular tumor infiltration stimulated by Multikine injection. |
1. Sopravvivenza libera da progressione (definita come la sopravvivenza senza recidive del tumore, invasione di una nuova zona o metastasi a distanza) e tasso e distribuzione delle metastasi a distanza. 2. La progressione della malattia si definisce come fallimento loco-regionale, ovvero, riapparizione (recidiva) della malattia, malattia progressiva (ma senza metastasi a distanza), o invasione di una nuova zona sopra la clavicola, non presente nel momento basale. 3. Valutazioni della qualità della vita nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Multikine e trattamento di riferimento. 4. Natura istopatologica dell’infiltrazione cellulare nel tumore stimolata dall’iniezione di Multikine. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study and until 3 years after the study |
Durante lo studio e fino a 3 anni dopo la fine dello studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Trattamento abituale |
Standard of care |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belarus |
Bosnia and Herzegovina |
Canada |
Croatia |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Malaysia |
Philippines |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
Sri Lanka |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient - last visit |
Ultimo paziente-ultima visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |