| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First episode schizophrenic and schizoaffective patients |
| Pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo al primo episodio di malattia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First episode psychotic patients |
| Pazienti psicotici al primo episodio di malattia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10037175 |
| E.1.2 | Term | Psychiatric disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10039628 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia and other psychotic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To test applicability of amisulpride as the first step in a treatment algorithm.
To test guideline recommendation that non responders to an antipsychotic drug benefit from a switch to an antipsychotic with a different receptor binding profile.
To provide the acceptability and outcome data on the application of clozapine in non responding patients within the first 10 weeks of their treatment initiation.
To test if an IT enabled psychosocial intervention can improve treatment adherence and global functional outcome in symptomatically remitted first episode schizophrenia patients. |
Validare l’utilità dell’amisulpride come trattamento iniziale dei pazienti con schizofrenia al primo episodio di malattia.
Validare la raccomandazione delle linee guida secondo cui i non responder ad un primo trattamento antipsicotico possono beneficiare del passaggio ad un antipsicotico con un meccanismo recettoriale diverso.
Fornire dati sull’accettabilità ed efficacia dell’uso della clozapina nei pazienti non responder entro le prime 10 settimane dall’inizio del trattamento antipsicotico.
Valutare se un intervento psicosociale implementato su web possa migliorare l’aderenza al trattamento e l’esito funzionale globale in pazienti con schizofrenia al primo episodio di malattia e in remissione sintomatologica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To test whether glutamatergic markers predict response to first and second line treatments.
To test if a combination of pharmacogenetic, proteomics and metabolomic markers can provide clinical valuable predictive value.
To define the nature and prevalence of organic pathology in patients presenting with a first episode schizophreniform psychosis
To determine the extent to which MRI measures at first presentation predict the therapeutic response to subsequent antipsychotic treatment. |
Valutare se marcatori glutamatergici predicono la risposta a trattamenti di prima e seconda linea.
Valutare se una combinazione di marcatori farmacogenetici, proteomici e metabolici possa fornire una predizione della risposta clinicamente utilizzabile.
Definire la natura e la prevalenza della patologia organica identificabile nei pazienti con schizofrenia al primo episodio di malattia.
Determinare se le misure RMN in pazienti al primo episodio di malattia predicono la risposta al trattamento successivo con antipsicotici. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis of schizophrenia, schizophreniform or schizoaffective disorder as defined by DSM IV on the basis of the Mini International Neuropsychiatric Interview Plus.
Age 18 40 years
Written informed consent.
Female patients of childbearing potential need to utilize a proper method of contraception as the pill, vaginal ring, hormonal patch, intrauterine device, cervical cape, condom, contraceptive injection, diaphragm, abstinence. |
Diagnosi di schizofrenia, disturbo schizofreniforme o schizoaffettivo, secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, versione IV, confermata attraverso la somministrazione dell’intervista strutturata breve Mini International Neuropsychiatric Interview Plus.
Età compresa tra i 18 ed i 40 anni.
Ciascun paziente deve essere in grado di comprendere le procedure previste dallo studio e deve firmare il modulo per il consenso informato.
Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un appropriato metodo contraccettivo quali pillola anticoncezionale, anello vaginale, cerotto contraccettivo, spirale intrauterina, cappuccio cervicale, profilattico, iniezione contraccettiva, diaframma, astinenza. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A time interval between the onset of psychosis and study entry exceeding two years.
Prior use of antipsychotic medication longer than an episode of two weeks in the previous year and/or 6 weeks lifetime.
Intolerance to one of the drugs in this study.
Patients who are coercively treated at a psychiatric ward
Patients who are represented by a legal guardian or under legal custody
The presence of one or more of the contraindications against any of the study drugs as mentioned in the IB texts.
Pregnancy, as determined through a pregnancy test, or lactation |
Tempo intercorso tra l’esordio del disturbo psicotico e la valutazione per l’inclusione superiore a 2 anni.
Trattamento precedente con antipsicotici per un periodo maggiore di 2 settimane, nell’anno precedente l’inclusione nello studio, o comunque superiore alle 6 settimane, nel corso della vita.
Intolleranza verso uno dei farmaci previsti dallo studio.
Pazienti ricoverati in maniera coatta presso una struttura psichiatrica.
Pazienti interdetti o inabilitati che siano rappresentati da un tutore legale.
Presenza di una o più controindicazioni verso i farmaci previsti dallo studio.
Gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
I. Finding evidence for pharmacotherapy guidelines in first episode schizophrenia
The primary outcome is the number of participants in remission at the end of phase I,
4 weeks open treatment with amisulpride, phase II, double blind treatment with amisulpride or olanzapine, comparison between arms and phase III, open treatment with clozapine. Symptomatic remission will be defined according to the criteria of Andreasen et al. in 2005: 8 specific symptoms, PANSS items P1, P2, P3, N1, N4, N6, G5 and G9, of schizophrenia as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale are at the most only mildly present, maximum rating of 3, so that they do not interfere with daily life functioning. The PANSS itself is a validated measure and it is the most widely used scale to assess the symptoms of schizophrenia.
II. Finding interventions to improve medication adherence
The primary outcomes will be drug adherence rates defined categorically, adherent vs non adherent as a function of standardised self report and Sellwood rating scales; and global functioning at 1 year. Based on self report, the most widespread definitions of non adherence are stopping medication for at least one week during follow up taking the prescribed drug less than 90 percent of the time.
III. Finding biological predictors of treatment response
The primary outcome for biological predictors will be drug response defined categorically remission vs non remission as a function of biological profile, eg: presence or absence of genetic variants, proteomic profile, metabolomic profile, immunologic profile. The primary outcomes of the MRS scans are the difference between responders and non responders in regional glutamate levels at baseline and between baseline and after one month of treatment with amisulpiride.
IV. Testing the utility of MRI screening
Primary outcome is the percentage of first episode patients that show radiological abnormalities suggestive of neurological disorders which may explain the occurrence of psychotic symptoms. |
I. Individuazione di linee guida per il trattamento farmacologico dei pazienti al primo episodio di schizofrenia
La principale misura di outcome è rappresentata dal numero di partecipanti in remissione alla fine della fase I, dopo 4 settimane di trattamento di aperto con amisulpride, della fase II, trattamento in doppio cieco con amisulpride o olanzapina e della fase III, trattamento in aperto con clozapina. La remissione sintomatica sarà definita secondo i criteri proposti da Andreasen e collaboratori nel 2005: 8 sintomi specifici della schizofrenia, vale a dire gli items della PANSS P1, P2, P3, N1, N4, N6, G5 e G9, valutati mediante la Positive and Negative Syndrome Scale devono essere presenti al massimo in forma lieve quindi ad un livello che non interferisca con il funzionamento quotidiano. La PANSS è uno strumento validato ed è il più diffusamente utilizzato per la valutazione dei sintomi della schizofrenia.
II. Individuazione di interventi che migliorino l’aderenza al trattamento
L’outcome primario sarà rappresentato da: 1. grado di aderenza al trattamento definito in modo categoriale, vale a dire aderente vs. non aderente, come rilevato mediante strumenti di valutazione standardizzati e la Sellwood rating scales; e 2. funzionamento globale ad 1 anno. Sulla base di valutazioni autosomministrate le definizioni più ampie di non aderenza sono rappresentate da sospensione del farmaco per almeno una settimana durante il follow up; assunzione del farmaco prescritto per meno del 90 percento del tempo.
III. Individuazione di predittori biologici della risposta al trattamento.
L’outcome primario per i predittori biologici sarà la risposta al farmaco definita in modo categoriale, vale a dire remissione vs. non remissione come funzione del profilo biologico, ad esempio: presenza o assenza di varianti genetiche, profilo proteomico, profilo metabolomico, profilo immunologico. L’outcome primario della RMN è rappresentato dalle differenze tra responders e non responders nei livelli regionali di glutammato alla baseline e tra la baseline e dopo un mese di trattamento con amisulpride.
IV. Valutazione dell’utilità dello screening con RMN
L’outcome primario è rappresentato dalla percentuale di pazienti al primo episodio che presentano anomalie radiologiche suggestive di patologie neurologiche che possono spiegare la comparsa di sintomi psicotici. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Reports on the endpoints of the study will be produced at 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 54 months from the project start date. The final report will be produced at 60 months from the project start date. |
| Report relativi agli endpoint dello studio saranno prodotti periodicamente alle seguenti scadenze: 12, 18, 24, 30, 36, 42 e 54 mesi dall’inizio dello studio. Il report finale sarà prodotto a 60 mesi dall’inizio dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
I. Finding evidence for pharmacotherapy guidelines in first episode schizophrenia
The secondary outcome measure is all cause treatment discontinuation. Number and reason for premature discontinuations of the amisulpride and the olanzapine group will be compared.
Other measures which are included are the severity and improvement subscores of the Clinical Global Impressions Scale which will assess the overall severity and improvement of the participants. Levels of depression will be assessed with the Calgary Depression Scale for Schizophrenia. The Global Assessment of Functioning scale will be used to assess social functioning. The UKU side effects rating scale will be used to assess adverse effects of antipsychotic medication. We will assess weight gain, abdominal circumference and further adverse events with open interviews. The safety and tolerability of the study drugs will be monitored by the frequency and severity of side effects.
II. Finding interventions to improve medication adherence
Two process measures will also be used at baseline and 3 months, to test whether any improvements in adherence seen in the psychosocial intervention group can be attributed to the interventions: psycho education assessed by Knowledge About Psychosis Scale. Secondary analyses include a comparison of all cause treatment discontinuation between treatment groups.
III. Finding biological predictors of treatment response
The secondary outcomes are:
1. the ability of biological markers to predict response to antipsychotic in schizophrenia considered as a continuous variable percentage of diminution of the PANSS total and sub scores
2. the ability of biological markers to predict antipsychotic treatment tolerability.
IV. Testing the utility of MRI screening
The secondary outcome is the ability of MRI to predict response to antipsychotic treatment in schizophrenia. |
I. Individuazione di linee guida per il trattamento farmacologico dei pazienti al primo episodio di schizofrenia
La misura di outcome secondario è rappresentata da qualsiasi causa di interruzione del trattamento. Il numero e le ragioni di interruzione prematura saranno confrontati nel gruppo che assume amisulpride rispetto a quello che assume olanzapina
Altre misure incluse sono la severità e il punteggio di miglioramento alla Clinical Global Impressions Scale che valuterà severità e migliroamento globali dei partecipanti. I livelli di depressione saranno valutati mediante la Calgary Depression Scale for Schizophrenia. La Global Assessment of Functioning scale sarà utilizzata per valutare il funzionamento sociale. La UKU side effects rating scale sarà utilizzata per valutare gli effetti collaterali degli antipsicotici. Saranno valutati peso corporeo, circonferenza addominale e altri effetti collaterali mediante colloquio clinic. Sicurezza e tollerabilità dei farmaci inclusi nello studio saranno monitorate dalla frequenza e severità degli effetti collaterali.
II. Individuazione di interventi che migliorino l’aderenza al trattamento
Alla baseline e a tre mesi sarà somministrata la Knowledge About Psychosis Scale, per valutare se ogni miglioramento nell’aderenza osservato nel gruppo che ha partecipato all’intervento psicosociale possa essere attribuito all’intervento stesso. Analisi secondarie includono un confronto di tutte le cause di interruzione del trattamento tra gruppi che hanno assunto farmaci diversi.
III. Individuazione di predittori biologici della risposta al trattamento.
Gli outcome secondari sono rappresentati da: 1. abilità dei markers biologici a predire la risposta agli antipsicoitici nella schizofrenia considerata come una variabile continua di percentuale di riduzione dei punteggi PANSS. 2. abilità dei markers biologici di predire la tollerabilità al trattamento antipsicotico
IV. Valutazione dell’utilità dello screening con RMN
L’outcome secondario è rappresentato dall’abilità della RMN a predire la risposta al trattamento antipsicotico nella schizofrenia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Reports on the endpoints of the study will be produced at 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 54 months from the project start date. The final report will be produced at 60 months from the project start date. |
| Report relativi agli endpoint dello studio saranno prodotti periodicamente alle seguenti scadenze: 12, 18, 24, 30, 36, 42 e 54 mesi dall’inizio dello studio. Il report finale sarà prodotto a 60 mesi dall’inizio dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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