Clinical Trial Results:
Optimization of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe
Summary
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EudraCT number |
2010-020185-19 |
Trial protocol |
DE GB ES NL CZ DK AT BE IT BG RO |
Global end of trial date |
01 Nov 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Aug 2019
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First version publication date |
24 Aug 2019
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Other versions |
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Summary report(s) |
Summary |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
KP7242114
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01248195 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Medical Center Utrecht
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Sponsor organisation address |
Heidelberglaan 100, Utrecht, Netherlands, 3584 XC
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Public contact |
Inge Winter-van Rossum, University Medical Center Utrecht, i.winter@umcutrecht.nl
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Scientific contact |
Inge Winter-van Rossum, University Medical Center Utrecht, i.winter@umcutrecht.nl
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Apr 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
01 Nov 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Nov 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To test guideline recommendation that non-responders to an antipsychotic drug benefit from a switch to an antipsychotic with a different receptor binding profile.
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Protection of trial subjects |
No interventions were expected to cause pain or distress.
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Background therapy |
None. | ||
Evidence for comparator |
The three antipsychotics used are repeatedly found to be among the most effective of antipsychotics. | ||
Actual start date of recruitment |
15 May 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
16 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 87
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 11
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Worldwide total number of subjects |
446
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EEA total number of subjects |
364
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
446
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment started may 2011 and ended april 2016. Not all subjects who did not meet remission criteria at the end of the phase continued into the next phase, due to various reasons. These numbers could not be included as drop out anywhere in these forms. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligible patients were aged 18–40 years and met criteria of the DSM-IV for schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffctive disorder; diagnoses were confimed by the Mini International Neuropsychiatric Interview plus. Antipsychotic exposure was limited to max 14 days. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Phase 1, 4-week open label amisulpride
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Amisulpride | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients started with 4-week open label amisulpride treatment. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Single, open label treatment | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Amisulpride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
flexible dose between 200-800, target dose 400 mg
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Period 2
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Period 2 title |
Phase 2, double blind treatment
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Amisulpride | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Flexible dose, 200-800 mg amisulpride | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olanzapine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Flexible dose, 5-20 mg olanzapine
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Arm title
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Olanzapine double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olanzapine
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Investigational medicinal product code |
2
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
5-20 mg per day
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: In between treatment phases, subjects withdrew consent for various reasons, mainly due to not wanting to switch medication or avoid the medication in the subsequent phase. These 'drop outs' cannot be entered at any location in the system. |
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Period 3
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Period 3 title |
Phase 3, open label clozapine
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Clozapine 12-week open label | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active treatment | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Clozapine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Flexible dose, 100-900 mg clozapine
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Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: In between treatment phases, subjects withdrew consent for various reasons, mainly due to not wanting to switch medication or avoid the medication in the subsequent phase. These 'drop outs' cannot be entered at any location in the system. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1, 4-week open label amisulpride
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 1
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Of the patients who signed IC and passed the screening assessments, only those patients are included in the main analyses who have received the study medication.
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Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 2
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who were randomised at the start of phase 2 were included in this analyses.
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Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 3
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who received study medication at the beginning of phase 3 were included in this analyses.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Amisulpride
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Reporting group description |
All patients started with 4-week open label amisulpride treatment. | ||
Reporting group title |
Amisulpride
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Reporting group description |
Flexible dose, 200-800 mg amisulpride | ||
Reporting group title |
Olanzapine double blind
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Clozapine 12-week open label
|
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 1
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Of the patients who signed IC and passed the screening assessments, only those patients are included in the main analyses who have received the study medication.
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Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 2
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who were randomised at the start of phase 2 were included in this analyses.
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Subject analysis set title |
Intention To Treat phase 3
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who received study medication at the beginning of phase 3 were included in this analyses.
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End point title |
Remission end of phase 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Duration of treatment phase, covering 6 weeks.
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Statistical analysis title |
Comparing remission rates between treatment arms | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Remission, assessed at the final visit of each phase, was first summarised as patient counts and percentages. Subsequently, remission at each visit was analysed using a generalised linear mixed model (GLMM), with a logistic link and binomial error distribution. A comparison was made between the amisulpride and olanzapine groups, by including the treatment group as a factor in the GLMM.
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Comparison groups |
Olanzapine double blind v Amisulpride
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Number of subjects included in analysis |
93
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.05 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
SAEs were reported up until 30 days after the study medication was completed or discontinued.
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1 amisulpride 4 week open label
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Phase 2 double blind 6 week treatment with amisulpride
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Phase 2 double blind 6 week treatment with olanzapine
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Phase 3 clozapine 12 week treatment
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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30 Mar 2011 |
• follow-up visits at 48 weeks (remission criteria assessment, for phase III non-remitters only) and 72 (remission criteria assessment) were added to enable long term follow-up of participants.
• contraceptive use as inclusion criteria was added on request of regulatory authorities.
• inclusion criteria regarding the onset of illness was changed from ‘a maximum of 2 years since onset of positive symptoms’ to ‘a maximum of 2 years since onset of psychosis’. Many patients have experienced vague symptoms in their childhood, but the onset of psychosis was regarded a more relevant starting point.
• For patients using clozapine, leucocyte checks need to be continued for at least 4 weeks when a patient discontinues clozapine.
• Several reasons for withdrawal of participants were added: 1) The nature of the patients treatment is changed to coercive treatment (based on judicial ruling); 2) In contrast to the patient's status at enrollment, the patient is now represented by a legal guardian or under legal custody; 3) Emergence of one or more contraindications against any of the study drugs as mentioned in the Summaries of Product Characteristics (refer to Appendix B). In particular, clozapine use needs to be discontinued when one or more of the following adverse events occur: severe leucopenia (leucocyte count <3000/mm3 or 3.0x109/l) or neutropenia (count <1500/mm3 or 1.5x109/l), myocarditis or cardiac arrhythmias; 4) Patient becomes pregnant or initiates lactation
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01 Jul 2011 |
• the recommended tapering schedule of study medication was adjusted to slow down the dose increase in order to decrease the chance on and severity of extrapyramidal symptoms, as the first patient who entered the study suffered from severe EPS.
• on request of the participating centers, a titration recommendation for the transfer from phase I to phase II, and from phase II to phase III study medication was included.
• target dose of 400 mg/day amisulpride was added, in line with findings from the EUFEST study. However, clinicians could deviate from the target dose as well as the titration scheme if deemed necessary.
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04 Jul 2012 |
• the eligibility for entering the Psychosocial Intervention component after the pharmaco-therapeutic component was no longer limited to patients meeting remission criteria, but also for drop outs and patients not meeting remission criteria, as they could also benefit from this intervention.
• It was found that ‘Schizophreniform disorder’ could not be completely assessed through the M.I.N.I. diagnostic interview. Therefore the confirmation of this diagnosis was rephrased as follows: Schizophreniform disorder is assessed through a M.I.N.I. diagnosis of psychosis NOS complemented by a diagnosis of schizophreniform disorder according to DSM-IV criteria.
• a clinical diagnosis was added to the long term f/u visit 22 (74 weeks) to gain insight into the stability of the diagnosis of participants at baseline.
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15 Nov 2013 |
• closure of one participating center, addition of a new participating center.
• increase of patient sample from 350 to 500, due to the high remission rate in phase I.
• a third MRS scan was added, 10 weeks after baseline, providing a longer term follow up of the timing of any glutamate changes, and investigating any differential effects of amisulpride versus olanzapine on glutamate changes.
• changes in Serious Adverse Event reporting were implemented: 1) pregnancy is no longer reported as SAE but rather an AE; 2) hospitalisation due to psychiatric exacerbation is reported only in the annual line listings, due to the high frequency of occurrence at this early stage of the illness and the fact that immediate reporting does not have added value.
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07 May 2015 |
• recalculation of power analyses for MRS.
• following changes in the amisulpride SPC, a safety procedure was added: if female patients have a history of breast cancer, and/or a first degree relative with a (history of) breast cancer, prolactin levels should be assessed at the local lab, at visit 2 and visit 5.
• a blood count assessment was added to the biomarker blood draws, in order to support epigenetic analyses.
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06 Jul 2015 |
The generic amisulpride used for the study thus far, was no longer commercially available, therefore a switch to another generic amisulpride was required. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported | |||||||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30115598 |