Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group Study To Evaluate the Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Comparison to Interferon Beta-1a (Rebif) in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2010-020315-36 |
Trial protocol |
SK BE SE DE ES GB BG FR IE IT CZ |
Global end of trial date |
30 Dec 2022
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
03 Jan 2024
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First version publication date |
03 Jun 2016
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WA21093
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01412333 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Hoffmann-La Roche
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, 4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., F. Hoffmann-La Roche, Ltd, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Medical Communications, Hoffmann-La Roche, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Dec 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Dec 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study evaluated the efficacy and safety of ocrelizumab in comparison with interferon beta-1a (Rebif) in participants with relapsing multiple sclerosis. Participants were randomized to receive either ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week; or interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks).
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Protection of trial subjects |
his study was conducted in full conformance with the ICH E6 guideline for Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki, or the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever afforded the greater protection to the individual. All participants were required to read and sign an informed consent form prior to participation in the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
21 Sep 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 228
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bosnia and Herzegovina: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 84
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 139
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 43
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Worldwide total number of subjects |
835
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EEA total number of subjects |
356
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
835
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1045 participants were screened for entry into the study. Of these, 210 participants failed screening; the main reasons were failure to meet the inclusion/exclusion criteria or unacceptable laboratory values. A total of 835 participants were enrolled in the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Interferon beta-1a 44 mcg SC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Interferon beta-1a
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Rebif
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks).
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Investigational medicinal product name |
Ocrelizumab
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
RO4964913
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Ocrelizumab-matching placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 week
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Arm title
|
Ocrelizumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Interferon beta-1a-matching placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ocrelizumab
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
RO4964913
|
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks. During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Interferon beta-1a 44 mcg SC
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Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab
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Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Interferon beta-1a 44 mcg SC
|
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Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||
Reporting group title |
Ocrelizumab
|
||
Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||
Subject analysis set title |
Interferon Beta-1a + Placebo (Open Label Extension)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
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Subject analysis set title |
Ocrelizumab + Placebo (Open Label Extension)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
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||
|
|||||||||||||
End point title |
Annualized Relapse Rate (ARR) in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis (MS) at 96 Weeks | ||||||||||||
End point description |
ARR was protocol-defined and calculated as the total number of relapses for all participants in the treatment group divided by the total participant-years of exposure to that treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 96
|
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Adjusted by Geographical Region and baseline EDSS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted by Geographical Region (US vs. Rest of World) and baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0).
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||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.532
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.397 | ||||||||||||
upper limit |
0.714 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of T1 Gadolinium (Gd)-Enhancing Lesions as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) During the Double-Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of T1 gadolinium-enhancing lesions for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 24, 48, and 96.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | |||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.051
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.029 | |||||||||
upper limit |
0.089 | |||||||||
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End point title |
Time to Onset of Confirmed Disability Progression (CDP) for at Least 12 Weeks During the Double-Blind Treatment Period | ||||||||||||
End point description |
Disability progression was defined as an increase in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of: A) >=1.0 point from the baseline EDSS score when the baseline score was less than or equal to (<=) 5.5 B) >=0.5 point from the baseline EDSS score when the baseline score was >5.5 The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined. Disability progression was considered confirmed when the increase in the EDSS was confirmed at a regularly scheduled visit at least 12 weeks after the initial documentation of neurological worsening. Participants who had initial disability progression with no confirmatory EDSS assessment and who were on treatment at time of clinical cut-off date were censored at the date of their last EDSS assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 104
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [1] - Not achieved due to low number of participants with events. [2] - Not achieved due to low number of participants with events. |
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Statistical analysis title |
Time to onset of CDP at week 12 | ||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0169 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.92 | ||||||||||||
|
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End point title |
Number of New, and/or Enlarging T2 Hyperintense Lesions as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) During the Double Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of new and/or enlarging T2 lesions for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 24, 48, and 96.
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|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | |||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.171
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.13 | |||||||||
upper limit |
0.225 | |||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Confirmed Disability Improvement (CDI) for at Least 12 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Disability improvement was assessed only for the subgroup of participants with a baseline EDSS score of >= 2.0. It was defined as a reduction in EDSS score of: A) >=1.0 from the baseline EDSS score when the baseline score was >=2 and <=5.5 B) >= 0.5 when the baseline EDSS score > 5.5. The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
626
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4019 | ||||||||||||
Method |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Parameter type |
Relative risk (stratified) | ||||||||||||
Point estimate |
1.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.84 | ||||||||||||
upper limit |
1.56 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of T1 Hypointense Lesions During the Double-Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of new T1-Hypo-Intense Lesions (Chronic Black Holes) for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of new lesions at Weeks 24, 48, and 96.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | |||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.357
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.272 | |||||||||
upper limit |
0.47 | |||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Onset of Confirmed Disability Progression (CDP) for at Least 24 Weeks During the Double-Blind Treatment Period | ||||||||||||
End point description |
Disability progression was defined as an increase in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of: A) >=1.0 point from the baseline EDSS score when the baseline score was less than or equal to (<=) 5.5 B) >=0.5 point from the baseline EDSS score when the baseline score was >5.5 The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined. Disability progression was considered confirmed when the increase in the EDSS was confirmed at a regularly scheduled visit at least 24 weeks after the initial documentation of neurological worsening. Participants who had initial disability progression with no confirmatory EDSS assessment and who were on treatment at time of clinical cut-off date were censored at the date of their last EDSS assessment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 104
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [3] - Not achieved due to low number of participants with events. [4] - Not achieved due to low number of participants with events. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Log Rank | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Time to onset of CDP at week 24
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.037 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Score to Week 96 | ||||||||||||||||||
End point description |
MSFC score consists of: A) Timed 25-Foot walk; B) 9-Hole Peg Test (9-HPT); and C) Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT-3 version). The MSFCS is based on the concept that scores for these three dimensions (arm, leg, and cognitive function) are combined to create a single score (the MSFC) that can be used to detect change over time in a group of participants with MS. Since the three primary measures differ in what they actually measure, a common composite score for the three different measures i.e., Z- score was selected for the purpose. MSFC Score = {Z arm, average + Z leg, average + Z cognitive} / 3.0. The results from each of these three tests are transformed into Z-scores and averaged to yield a composite score for each participant at each time point. A score of +1 indicates that, on average, an individual scored 1 standard deviation (SD) better than the reference population and a score of -1 indicates that an individual scored 1 SD worse than the reference population.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 96
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
835
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.004 | ||||||||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.107
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.034 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.18 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.037
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percent Change in Brain Volume as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) From Week 24 to Week 96 | ||||||||||||
End point description |
Brain volume was recorded as an absolute “normalized” value at the baseline visit then recorded at subsequent visits as a percentage change relative to the absolute value at the baseline visit. Therefore, brain volume at Week 24 was calculated as the brain volume at the baseline visit multiplied by 1 + ([percentage change in brain volume from baseline visit to Week 24]/100). Estimates are from analysis based on mixed-effect model of repeated measures (MMRM) using unstructured covariance matrix: Percentage Change = Brain Volume at Week 24 + Geographical Region (US vs. ROW) + Baseline EDSS (< 4.0 vs. >= 4.0) + Week + Treatment + Treatment*Week (repeated values over Week) + Brain Volume at Week 24*Week. The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From week 24 up to week 96
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Statistical analysis title |
Mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
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Number of subjects included in analysis |
546
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.09 | ||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
0.112
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.018 | ||||||||||||
upper limit |
0.241 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.066
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End point title |
Change From Baseline in Short Form Health Survey-36 (SF-36) Physical Component Summary (PCS) Score at Week 96 | ||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36 is a multi-purpose, short-form health survey with 36 questions. It yields an 8-scale profile of functional health and well-being scores (domains) as well as psychometrically based physical and mental health summary measures. The SF-36 taps 8 health concepts: physical functioning, bodily pain, physical role functioning, emotional role functioning, emotional well-being, social functioning, vitality, and general health perceptions. The 8 scales are further summarized to 2 distinct higher-ordered clusters: the PCS and mental composite t-score (MCS). The range for all 8 domains as well as for the composite t- scores is from 0 to 100 with 100 as best possible health status and 0 as worst health status.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 96
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Statistical analysis title |
Mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
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Number of subjects included in analysis |
835
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0404 | ||||||||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.159
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.051 | ||||||||||||||||||
upper limit |
2.268 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.564
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End point title |
Percentage of Participants Who Have No Evidence of Disease Activity (NEDA) up to Week 96 | ||||||||||||
End point description |
NEDA was defined only for participants with a baseline EDSS score >=2.0. The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). Participants who completed the 96- week treatment period were considered as having evidence of disease activity if at least one protocol- defined relapse (PDR), a confirmed disability progression (CDP) event or at least one MRI scan showing MRI activity (defined as Gd-enhancing T1 lesions, or new or enlarging T2 lesions) was reported during the 96-week treatment period, otherwise the participant was considered as having NEDA.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 96
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Statistical analysis title |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Comparison groups |
Interferon beta-1a 44 mcg SC v Ocrelizumab
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Number of subjects included in analysis |
559
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Parameter type |
Relative risk (stratified) | ||||||||||||
Point estimate |
1.81
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.41 | ||||||||||||
upper limit |
2.32 | ||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs) | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs included infusion related reactions (IRRs) and serious MS relapses, but excluded non-serious MS relapses. Serious Adverse Events (SAEs) included serious MS relapses and serious IRRs.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Exposure to Ocrelizumab (Area Under the Concentration - Time Curve, AUC) [5] | ||||||||
End point description |
AUC represents total drug exposure for one dosing interval after the 4th dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion at Weeks 1, 24, 48, 72; and 30 minutes post-infusion at Week 72; at any time during Weeks 84 and 96
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No analysis reported |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of Participants With Anti-Drug Antibodies (ADAs) to Ocrelizumab | |||||||||||||||
End point description |
Number of participants positive for anti-drug antibodies (ADAs) to ocrelizumab is the number of post- baseline evaluable participants determined to have treatment-induced ADA or treatment-enhanced ADA during the study period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 96
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline to approximately 588 weeks
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Adverse event reporting additional description |
The safety population included all participants who received any study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Interferon Beta-1a + Ocrelizumab Placebo (DB)
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Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Interferon Beta-1a Placebo DB Ocrelizumab OLE
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Reporting group description |
In DB phase participants received Ocrelizumab + Interferon Beta-1a Placebo. During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Interferon Beta-1a + Ocrelizumab Placebo DB Ocrelizumab OLE
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Reporting group description |
In DB phase participants received Interferon Beta-1a and Ocrelizumab Placebo. During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Interferon Beta-1a Placebo (DB)
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Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Jun 2012 |
1. Provide greater clarity in the protocol language around expedited reporting of serious
adverse events (SAEs)
2. Revise the dosing preparation and infusion guidance to simplify the procedures
3. Refine some aspects of the inclusion/exclusion criteria
4. Refine several operational aspects of the study conduct
5. Inform sites of additional, optional sub-studies conducted at select centers in which
patients in this trial may be eligible to participate |
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28 Mar 2013 |
Study WA21093 has been amended to include an Open-Label Extension Phase and
clarify how sustained disability progression is calculated. Additional changes to the protocol are as follows:
• Provided Sponsor update on anti-CD20 therapies
• Added the following exploratory objective:
• Proportion of disease activity free patients, defined as absence of both relapses
and sustained accumulation of disability, and absence of magnetic resonance
imaging (MRI) activity by Week 96
• Amended wording for premature withdrawal
• Updated Medical Monitor responsible for the trial |
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04 Sep 2014 |
An update to the Statistical Considerations and Analytical Plan section of the protocol
in line with the Statistical Analysis Plan (SAP) for the study. The SAP was amended
recently to implement European Medicines Agency (EMA) Scientific Advice and to
increase ststistical rigor. |
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04 Mar 2016 |
1. Clarification of the objectives of the open-label extension (OLE) phase. 2. Clarification regarding permittance of alternative MS treatments and
prolongation of the safety follow-up period for patients switching to other MS
therapies post-ocrelizumab. |
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04 Oct 2017 |
Updates to the core safety wording; Additional wording changes were made to align with the most recent version
of the core safety text; Addition of Adverse Events of Special Interest (AESI) |
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03 Aug 2018 |
Addition of optional collection of biosamples for the Research Biosample
Repository taken at a single timepoint during the OLE Phase; Extension of the WA21092 OLE treatment phase to 31 December 2020 |
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18 Dec 2019 |
OLE treatment phase has been extended to 31 December 2022; The safety risks for ocrelizumab have been updated; The pharmacokinetic/human anti-human antibody (HAHA) collection/analysis has
been removed; The plasma and urine sample collections for John Cunningham virus (JCV) have
been removed |
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27 Jul 2020 |
The goal of this amendment is to reduce patient burden
and facilitate patient management at the infusion center during the ongoing open-label
extension phase. |
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18 Nov 2021 |
The Sponsor has now made the decision not to extend
this study further and; therefore, this study will end on 31 December 2022. Instead, the
new rollover extension study (MN43964) is being set up to ensure that participants of
Study WA21093 (together with participants from other Parent studies) can continue their
ocrelizumab treatment or safety follow-up as applicable without interruption and allowing
for valuable long-term data to continue to be collected. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
