| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| Sclerosi multipla recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsing multiple sclerosis is characterized by relapses followed by periods of full or partial recovery |
| La Sclerosi multipla recidivante è caratterizzata da recidive seguite da periodi di recupero completo o parziale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess whether the efficacy of
ocrelizumab 600 mg (given as dual infusions of 300 mg on Days 1 and 15 of
the first 24-week treatment cycle and as a single infusion of 600 mg on Day 1
of each 24-week treatment cycle thereafter) intravenously every 24 weeks is
superior to Rebif as measured by the annualized protocol-defined relapse
rate by two years (96 weeks) in patients with relapsing multiple sclerosis. |
| L’obiettivo primario del presente studio è di valutare se l’efficacia di ocrelizumab 600 mg (somministrato come duplice infusione da 300 mg di ocrelizumab nei Giorni 1 e 15 del primo ciclo di trattamento di 24 settimane, e in seguito sotto forma di infusioni singole da 600 mg nel Giorno 1 di ciascun ciclo di trattamento di 24 settimane) per endovena ogni 24 settimane sia superiore a Rebif come misurato dal tasso di recidiva a due anni (96 settimane) definito dal protocollo annualizzato in pazienti con sclerosi multipla recidivante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
reflected by the following measures:
• The time to onset of sustained disability progression for at least 12 weeks during the 96-week comparative treatment period.
• The time to onset of sustained disability progression for at least 24 weeks during the 96-week comparative treatment period.
• The proportion of relapse-free patients by 96 weeks.
• The change in total T2 lesion volume as detected by brain MRI from
baseline to Week 96.
• The total number of new, and/or enlarging T2 hyperintense lesions as
detected by brain MRI at weeks 24, 48 and 96.
• The change in Multiple Sclerosis Functional Composite Scale (MSFCS)
score from baseline to Week 96.
• The change in brain volume as detected by brain MRI from Week 24 to
Week 96. |
Valutare se l’efficacia di ocrelizumab sia superiore a Rebif, in base alle seguenti misurazioni:
•il tempo all’insorgenza della progressione della invalidità sostenuta per almeno 12 settimane durante il periodo di trattamento comparativo di 96 settimane.
•il tempo all’insorgenza della progressione dell’invalidità sostenuta per almeno 24 settimane durante il periodo di trattamento comparativo di 96 settimane.
•la percentuale di pazienti senza recidiva a 96 settimane.
•la variazione del volume totale della lesione T2 risultante alla RMI cerebrale dal basale alla Settimana 96.
•il numero totale di lesioni iperintense T2 nuove e/o in espansione individuate alla RMI cerebrale alle settimane 24, 48 e 96.
•il cambiamento di punteggio nella scala Multiple Sclerosis Functional Composite Scale (MSFCS) dal basale alla Settimana 96.
•la variazione del volume cerebrale individuata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to provide written, informed consent and to be compliant with the schedule of protocol assessments.
2. Ages 18-55 years at screening, inclusive.
3. Diagnosis of MS, in accordance with the revised McDonald criteria (2010).
4. At least 2 documented clinical attacks within the last 2 years prior to screening or one clinical attack in the year prior to screening (but not within
30 days prior to screening).
5. Neurological stability for ≥ 30 days prior to both screening and baseline.
6. EDSS, at screening, from 0 to 5.5 inclusive.
7. Documented MRI of brain with abnormalities consistent with MS prior to screening.
8. Patients of reproductive potential must use reliable means of contraception
as described below as a minimum (adherence to local requirements, if more stringent, is required*):
• Two methods of contraception throughout the trial, including the active treatment phase AND for 48 weeks after the last dose of ocrelizumab,
or until their B-cells have repleted, whichever is longer. Acceptable
methods of contraception include one primary (e.g. systemic hormonal
contraception or tubal ligation of the female partner, vasectomy of the
male partner) AND one secondary barrier method (e.g. latex condoms,
spermicide) OR a double barrier method (e.g. latex condom,
intrauterine device, vaginal ring or pessary plus spermicide [e.g. foam,
vaginal suppository, gel, cream]).9. For patients of non reproductive potential (adherence to local
requirements, if more stringent, is required*):
• Women may be enrolled if postmenopausal (i.e. spontaneous
amenorrhea for the past year confirmed by an FSH level greater than
40 mIU/mL) unless the patient is receiving a hormonal therapy for their
menopause or surgically sterile (i.e. hysterectomy, complete bilateral
oophorectomy);
• Men may be enrolled if they are surgically sterile (castration).
* Based on local Ethics Committees or National Competent Authority feedback
additional requirements to assure contraception or to confirm menopause may be required (e.g. serum estradiol compatible with post-menopause status,
longer duration of amenorrhea, higher level of FSH). |
1.Capacità di fornire il consenso scritto informato e di rispettare il programma delle valutazioni da protocollo.
2.Età 18-55 anni inclusi, allo screening.
3.Diagnosi di SM, in base ai criteri McDonald rivisti (2010).
4.Almeno 2 attacchi clinici documentati negli ultimi 2 anni prima dello screening o un attacco clinico nell’anno precedente allo screening (ma non nei 30 giorni precedenti lo screening).
5.Stabilità neurologica per ≥ 30 giorni prima dello screening e del basale.
6.EDSS, allo screening, da 0 a 5,5 incluso.
7.RMI cerebrale documentata con anomalie coerenti con la SM prima dello screening.
8. I pazienti con potenziale riproduttivo devono usare come minimo i mezzi affidabili di contraccezione descritti di seguito (è richiesta l’adesione ai requisiti locali, se più stringenti*):
•due metodi di contraccezione nel corso della sperimentazione, compresa la fase di trattamento attivo E per 48 settimane dopo l’ultima dose di ocrelizumab, o fino alla replezione delle cellule B, qualunque sia il periodo più lungo. I metodi accettabili di contraccezione comprendono uno primario (ad es., contraccezione ormonale sistemica o chiusura delle tube della partner di sesso femminile, vasectomia del partner di sesso maschile) E un metodo barriera secondario (ad es., preservativi in lattice, spermicida) OPPURE un metodo a doppia barriera (ad es., preservativo in lattice, spirale, anello vaginale o pessario più spermicida [ad es., schiuma, supposta vaginale, gel, crema]).
9.Per i pazienti senza potenziale riproduttivo (è richiesta l’adesione ai requisiti locali, se più stringenti*):
•le donne possono essere arruolate se in postmenopausa (cioè, amenorrea spontanea per l’anno precedente confermata da un livello di FSH superiore a 40 mIU/ml) a meno che la paziente non riceva una terapia ormonale per la menopausa o sia chirurgicamente sterile (cioè, isterectomia, ooforectomia bilaterale completa);
•gli uomini possono essere arruolati se sono chirurgicamente sterili (castrazione).
* In base al riscontro dei Comitati etici locali o dell’Autorità nazionale competente possono essere necessari dei requisiti aggiuntivi per assicurare la contraccezione o per confermare la menopausa (ad es., estradiolo sierico compatibile con lo stato post-menopausale, durata maggiore della amenorrea, innalzamento del livello di FSH). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of primary progressive MS.
2. Disease duration of more than 10 years in patients with an EDSS ≤ 2.0 at
screening.
3. Inability to complete an MRI (contraindications for MRI include but are not restricted to claustrophobia, weight ≥ 140 kg, pacemaker, cochlear
implants, presence of foreign substances in the eye, intracranial vascular clips, surgery within 6 weeks of entry into the study, coronary stent
implanted within 8 weeks prior to the time of the intended MRI, etc).
4. Known presence of other neurological disorders which may mimic MS including but not limited to: neuromeylitis optica, Lyme disease, untreated vitamin B12 deficiency, neurosarcoidosis and cerebrovascular disorders.
Exclusions Related to General Health
5. Pregnancy or lactation.
6. Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic
corticosteroids or immunosuppressants during the course of the study.
7. History or currently active primary or secondary immunodeficiency.
8. Lack of peripheral venous access.
9. History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or
murine monoclonal antibodies.
10. Significant or uncontrolled somatic disease or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study.
11. Congestive heart failure (NYHA III or IV functional severity).
12. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection or other infection, excluding fungal infection of nail beds.
13. Infection requiring hospitalization or treatment with i.v. antibiotics within
4 weeks prior to baseline visit or oral antibiotics within 2 weeks prior to baseline visit.
14. History or known presence of recurrent or chronic infection (e.g., hepatitis B or C, HIV, syphilis, tuberculosis).
15. History of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
16. History of malignancy, including solid tumors and hematological
malignancies, except basal cell carcinoma, in situ squamous cell
carcinoma of the skin, and in situ carcinoma of the cervix of the uterus that have been previously completely excised with documented, clear margins.
17. History of alcohol or drug abuse within 24 weeks prior to baseline.
18. History or laboratory evidence of coagulation disorders. Et al... |
1.Diagnosi di SM primaria progressiva.
2.Durata della malattia di oltre 10 anni in pazienti con un EDSS ≤ 2,0 allo screening.
3.Incapacità di completare una RMI (le controindicazioni alla RMI comprendono, tra le altre, claustrofobia, peso ≥ 140 kg, pacemaker, impianti cocleari, presenza di sostanze estranee nell’occhio, clip vascolari intracraniche, chirurgia nelle 6 settimane precedenti all’ingresso nello studio, stent coronarico impiantato nelle 8 settimane precedenti alla data della RMI programmata, ecc.).
4.Presenza nota di altri disturbi neurologici che possano simulare la SM tra cui: neuromielite ottica, malattia di Lyme, carenza di vitamina B12 non trattata, neurosarcoidosi e disturbi cerebrovascolari.
Esclusioni correlate alla salute generale
5.Gravidanza o allattamento.
6.Qualunque malattia concomitante che può richiedere un trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o immunosoppressori nel corso dello studio.
7.Anamnesi o presenza di immunodeficienza attiva primaria o secondaria.
8.Mancanza di accesso venoso periferico.
9.Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini.
10.Malattia somatica significativa o non controllata o altra malattia significativa che possa precludere al paziente la partecipazione allo studio.
11.Insufficienza cardiaca congestizia (gravità funzionale NYHA III o IV).
12.Infezione nota attiva batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo, esclusa l’infezione fungina del letto ungueale.
13.Infezione che richiede il ricovero o il trattamento con antibiotici e.v. nelle 4 settimane precedenti alla visita basale o antibiotici orali nelle 2 settimane prima della visita basale.
14.Anamnesi o presenza nota di infezione cronica o ricorrente (ad es., epatite B o C, HIV, sifilide, tubercolosi).
15.Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).
16.Anamnesi di neoplasia maligna, compresi tumori solidi e neoplasie maligne ematologiche, tranne il carcinoma cutaneo basocellulare, in situ carcinoma cutaneo squamocellulare, e carcinoma in situ della cervice uterina completamente escissi in precedenza con margini chiari e documentati.
17.Anamnesi di abuso di alcool o droghe nelle 24 settimane precedenti al basale.
18. Anamnesi o evidenza di laboratorio di disturbi della coagulazione. E altri.. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Assessment of clinical and protocol defined relapses |
| –Valutazione di recidive cliniche e definite dal protocollo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The time to onset of sustained disability progression.
• The proportion of relapse-free patients.
• The change in brain volume as detected by brain MRI.
Et al... |
• Valutazione della progressione della invalidità sostenuta.
• Percentuale di pazienti liberi da recidive.
• Cambiamenti del volume cerebrale valutati mediante MRI.
E altri.. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments will be made at week 24,48,96 |
| Le valutazioni saranno effettuate alla settimana 24,48,96 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double dummy |
| double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 92 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Israel |
| Mexico |
| Morocco |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Switzerland |
| Tunisia |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study has been defined as the date at which the last data point from the last patient, which was required for statistical analysis as defined in Data Analysis Plan (DAP), was received. |
| La fine dello studio è stata definita quale la data in cui sia stato ricevuto l’ultimo punto dati dall’ultimo paziente, che era stato richiesto per l’analisi statistica per come definito nel Piano di analisi dati (DAP). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 45 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 45 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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