Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group Study To Evaluate The Efficacy And Safety Of Ocrelizumab In Comparison To Interferon Beta-1a (Rebif®) In Patients With Relapsing Multiple Sclerosis
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2010-020337-99 |
Trial protocol |
GB FR CZ LV HU FI DE BE SK AT NL LT EE PT BG ES PL IT |
Global end of trial date |
31 Dec 2022
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
01 Jan 2024
|
First version publication date |
03 Jun 2016
|
Other versions |
v1 |
Version creation reason |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
WA21092
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01247324 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd.
|
||
Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, 4070
|
||
Public contact |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., F. Hoffmann-La Roche, Ltd., +41 616878333, global.trial_information@roche.com
|
||
Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., F. Hoffmann-La Roche, Ltd., +41 616878333, global.trial_information@roche.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
31 Dec 2022
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
31 Dec 2022
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab compared with interferon beta-1a 44 mcg subcutaneous (SC) in patients with relapsing multiple sclerosis (RMS).
|
||
Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Aug 2011
|
||
Long term follow-up planned |
Yes
|
||
Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
11 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 38
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 130
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 32
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 17
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 69
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 67
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 210
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 4
|
||
Worldwide total number of subjects |
821
|
||
EEA total number of subjects |
405
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
821
|
||
From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
A total of 1051 participants were screened for entry into the study. 821 participants were entered into the double-blind treatment period. Participants who completed the 96-week double-blind treatment had an option to enter a single group, active treatment open label extension, providing they fulfilled the eligibility criteria. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Assessor, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Interferon Beta-1a + Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Interferon beta-1a
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection, Solution for injection in cartridge
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received interferon beta-1a 44 microgram (mcg) subcutaneous (SC) injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Ocrelizumab + Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ocrelizumab 600 mg intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ocrelizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received ocrelizumab 600 milligram (mg) IV as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent doses every 24 weeks.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Interferon Beta-1a + Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subject analysis sets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Interferon Beta-1a + Placebo (Open Label Extension)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Ocrelizumab + Placebo (Open Label Extension)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Interferon Beta-1a + Placebo
|
||
Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Placebo
|
||
Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||
Subject analysis set title |
Interferon Beta-1a + Placebo (Open Label Extension)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
|
||
Subject analysis set title |
Ocrelizumab + Placebo (Open Label Extension)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks.
|
||
|
|||||||||||||
End point title |
Annualized Relapse Rate (ARR) in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis (MS) at 96 Weeks | ||||||||||||
End point description |
ARR was protocol-defined and calculated as the total number of relapses for all participants in the treatment group divided by the total participant-years of exposure to that treatment.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ARR by Week 96 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted by Geographical Region (US vs. Rest of World) and baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.536
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.719 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of T1 Gadolinium (Gd)-Enhancing Lesions as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) During the Double-Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of T1 gadolinium-enhancing lesions for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 24, 48, and 96.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
T1-Gd lesions | |||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted by baseline T1 Gd lesion (present or not), baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0) and geographical region (US vs. ROW).
|
|||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.058
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.032 | |||||||||
upper limit |
0.104 | |||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Onset of Confirmed Disability Progression (CDP) for at Least 12 Weeks During the Double-Blind Treatment Period | ||||||||||||
End point description |
Disability progression was defined as an increase in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of: A) >=1.0 point from the baseline EDSS score when the baseline score was less than or equal to (<=) 5.5 B) >=0.5 point from the baseline EDSS score when the baseline score was >5.5 The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined. Disability progression was considered confirmed when the increase in the EDSS was confirmed at a regularly scheduled visit at least 12 weeks after the initial documentation of neurological worsening. EDSS assessment and who were on treatment at time of clinical cut-off date were censored at the date of their last EDSS assessment. Here, 99999 indicates median and -99999 and 99999 minimum and maximum of full range as less than 50% of subjects experience onset of CDP.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 108
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to onset CDP at week 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Time to onset CDP at week 12
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0139 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.37 | ||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of New, and/or Enlarging T2 Hyperintense Lesions as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) During the Double Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of new and/or enlarging T2 lesions for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 24, 48, and 96.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Enlarging T2 hyperintense lesions | |||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted by baseline T2 lesion count, baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0) and geographical region (US vs. ROW).
|
|||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.229
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.174 | |||||||||
upper limit |
0.3 | |||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Confirmed Disability Improvement (CDI) for at Least 12 Weeks | ||||||||||||
End point description |
Disability improvement was assessed only for the subgroup of participants with a baseline EDSS score of >= 2.0. It was defined as a reduction in EDSS score of: A) >=1.0 from the baseline EDSS score when the baseline score was >=2 and <=5.5 B) >= 0.5 when the baseline EDSS score > 5.5. The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Confirmed Disability Improvement for 12 weeks | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Chi-Squared test was used, stratified by Geographical Region (US vs. Rest of World) and Baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0). 95 percent (%) confidence interval (CI) of proportion was constructed using Pearson-Clopper method.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
616
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0106 | ||||||||||||
Method |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Parameter type |
Relative risk (stratified) | ||||||||||||
Point estimate |
1.61
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.11 | ||||||||||||
upper limit |
2.33 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of T1 Hypointense Lesions During the Double-Blind Treatment | |||||||||
End point description |
The total number of new T1-Hypo-Intense Lesions (Chronic Black Holes) for all participants in the treatment group was calculated as the sum of the individual number of new lesions at Weeks 24, 48, and 96.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 96
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
T1-Gd lesions | |||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted by baseline T1 Gd lesion (present or not), baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0) and geographical region (US vs. ROW).
|
|||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Negative Binomial Model | |||||||||
Parameter type |
Adjusted rate ratio | |||||||||
Point estimate |
0.428
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.328 | |||||||||
upper limit |
0.557 | |||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Onset of Confirmed Disability Progression (CDP) for at Least 24 Weeks During the Double-Blind Treatment Period | ||||||||||||
End point description |
Disability progression was defined as an increase in Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of: A) >=1.0 point from baseline EDSS score when baseline score was less than or equal to (<=) 5.5 B) >=0.5 point from baseline EDSS score when baseline score was >5.5 The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). This outcome measure was considered confirmatory only when results of both studies WA21092 and WA21093 were combined. Disability progression was considered confirmed when increase in EDSS was confirmed at a regularly scheduled visit at least 24 weeks after initial documentation of neurological worsening. Participants who had initial disability progression with no confirmatory EDSS assessment and who were on treatment at time of clinical cut-off date were censored at date of their last EDSS assessment. Here, 99999 indicates median and -99999 and 99999 min & max of full range as less than 50% of subjects experience onset of CDP.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 108
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to onset CDP at week 24 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratios (HR) were estimated by stratified Cox regression. Stratification factors were Geographical Region (US vs. Rest of World) and baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0278 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.34 | ||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Score to Week 96 | ||||||||||||||||||
End point description |
MSFC score consists of: A) Timed 25-Foot walk; B) 9-Hole Peg Test (9-HPT); and C) Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT-3 version). The MSFCS is based on the concept that scores for these three dimensions (arm, leg, and cognitive function) are combined to create a single score (the MSFC) that can be used to detect change over time in a group of participants with MS. Since the three primary measures differ in what they actually measure, a common composite score for the three different measures i.e., Z- score was selected for the purpose. MSFC Score = {Z arm, average + Z leg, average + Z cognitive} / 3.0. The results from each of these three tests are transformed into Z-scores and averaged to yield a composite score for each participant at each time point. A score of +1 indicates that, on average, an individual scored 1 standard deviation (SD) better than the reference population and a score of -1 indicates that an individual scored 1 SD worse than the reference population.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 96
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MSFC score baseline to week 96 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimates are from analysis based on mixed-effect model of repeated measures (MMRM) using unstructured covariance matrix: Change = Baseline MSFCS Score + Geographical Region + Baseline EDSS (< 4.0 vs. >= 4.0) + Week + Treatment + Treatment*Week (repeated values over Week) + Baseline MSFCS Score*Week.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3261 | ||||||||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.039
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.039 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.116 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.039
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percent Change in Brain Volume as Detected by Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) From Week 24 to Week 96 | ||||||||||||
End point description |
Brain volume was recorded as an absolute "normalized" value at the baseline visit then recorded at subsequent visits as a percentage change relative to the absolute value at the baseline visit. Therefore, brain volume at Week 24 was calculated as the brain volume at the baseline visit multiplied by 1 + ([percentage change in brain volume from baseline visit to Week 24]/100). Estimates are from analysis based on mixed-effect model of repeated measures (MMRM) using unstructured covariance matrix: Percentage Change = Brain Volume at Week 24 + Geographical Region (US vs. ROW) + Baseline EDSS (< 4.0 vs. >= 4.0) + Week + Treatment + Treatment*Week (repeated values over Week) + Brain Volume at Week 24*Week.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Week 24 up to Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Percent change in brain volume | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimates are from analysis based on MMRM using unstructured covariance matrix: Percentage Change = Brain Volume at Week 24 + Geographical Region + Baseline EDSS (< 4.0 vs. >= 4.0) + Week + Treatment +Treatment*Week (repeated values over Week) + Brain Volume at Week 24*Week.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
548
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0042 | ||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
0.168
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.053 | ||||||||||||
upper limit |
0.283 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.058
|
||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Short Form Health Survey-36 (SF-36) Physical Component Summary (PCS) Score at Week 96 | ||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36 is a multi-purpose, short-form health survey with 36 questions. It yields an 8-scale profile of functional health and well-being scores (domains) as well as psychometrically based physical and mental health summary measures. The SF-36 taps 8 health concepts: physical functioning, bodily pain, physical role functioning, emotional role functioning, emotional well-being, social functioning, vitality, and general health perceptions. The 8 scales are further summarized to 2 distinct higher-ordered clusters: the PCS and mental composite t-score (MCS). The range for all 8 domains as well as for the composite t- scores is from 0 to 100 with 100 as best possible health status and 0 as worst health status.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 96
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SF-36 PCS score at week 96 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Estimates are from analysis based on MMRM using unstructured covariance matrix: Change = Baseline PCS Score + Geographical Region + Baseline EDSS (< 4.0 vs. >= 4.0) + Week + Treatment + Treatment*Week (repeated values over Week) + Baseline PCS Score*Week.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
821
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2193 | ||||||||||||||||||
Method |
mixed-effect model of repeated measures | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.693
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.414 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.8 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.564
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Have No Evidence of Disease Activity (NEDA) up to Week 96 | ||||||||||||
End point description |
NEDA was defined only for participants with a baseline EDSS score >=2.0. The EDSS scale ranges from 0 (normal neurological exam) to 10 (death due to multiple sclerosis). Participants who completed the 96- week treatment period were considered as having evidence of disease activity if at least one protocol- defined relapse (PDR), a confirmed disability progression (CDP) event or at least one MRI scan showing MRI activity (defined as Gd-enhancing T1 lesions, or new or enlarging T2 lesions) was reported during the 96-week treatment period, otherwise the participant was considered as having NEDA.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
NEDA at week 96 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysed using CMH test, stratified by Geographical Region (US vs. Rest of World) and Baseline EDSS (<4.0 vs. >=4.0). 95% CI of proportion was constructed using Pearson-Clopper method
|
||||||||||||
Comparison groups |
Interferon Beta-1a + Placebo v Ocrelizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
580
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
CMH Chi-Squared test (stratified) | ||||||||||||
Parameter type |
Relative risk (stratified) | ||||||||||||
Point estimate |
1.74
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.39 | ||||||||||||
upper limit |
2.17 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants With Anti-Drug Antibodies (ADAs) to Ocrelizumab | |||||||||||||||
End point description |
Number of participants positive for anti-drug antibodies (ADAs) to ocrelizumab is the number of post- baseline evaluable participants determined to have treatment-induced ADA or treatment-enhanced ADA during the study period.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to week 96
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
|
|||||||||
End point title |
Exposure to Ocrelizumab (Area Under the Concentration - Time Curve, AUC) [1] | ||||||||
End point description |
AUC represents total drug exposure for one dosing interval after the 4th dose.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Pre-infusion at Weeks 1, 24, 48, 72; and 30 minutes post-infusion at Week 72; at any time during Weeks 84 and 96
|
||||||||
| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint did not have statistical analyses performed. |
|||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs) | |||||||||||||||
End point description |
AEs included infusion related reactions (IRRs) and serious MS relapses, but excluded non-serious MS relapses. Serious Adverse Events (SAEs) included serious MS relapses and serious IRRs. The safety population included all subjects who received any study drug.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to 588 weeks
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From baseline to approximately 588 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
The safety population includes all enrolled patients who have received at least one dose of any study drug.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Interferon Beta- 1a + Placebo (Double Blind Period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Placebo (Double Blind Period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Ocrelizumab 600 mg intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Interferon Beta-1a + Placebo (Open Label Extension)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ocrelizumab + Placebo (Open Label Extension)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
During the OLE phase, all participants received ocrelizumab 600-mg IV infusion every 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
01 Jun 2011 |
Study design was changed from rater blind to double blind, double dummy design to improve robustness of the study. - 400 mg dose of ocrelizumab was removed leaving a single dose of ocrelizumab 600 mg; therefore total number of patients was decreased from 1200 to 800 - eligibility criteria was amended to further characterize benefits of treatment with ocrelizumab in wide range of patients with different disease activity and severity of RMS. - screening period has been decreased from 4 weeks to 2 weeks -Biomarkers DNA sampling was added to protocol to identify dynamic biomarkers that are predictive of response to ocrelizumab treatment - Karnofsky Performance Scale, Low Contrast Vision Acuity testing and Symbol Digit Modality Test were implemented to support assessment of disability and to facilitate evaluation of benefit risk profile of ocrelizumab. -open-label extension phase of study will be conducted as separate extension study under new protocol. |
||
15 Jun 2012 |
Protocol was amended to provide greater clarity in protocol language around expedited reporting of SAEs - Revised dosing preparation and infusion guidance to simplify procedures - Refined some aspects of inclusion/exclusion criteria -Refined several operational aspects of the study conduct -Informed sites of additional, optional sub-studies conducted at select centers in which patients in this trial may be eligible to participate |
||
14 Mar 2013 |
Protocol amended to include an Open-Label Extension Phase and
clarify how sustained disability progression is calculated. - Provided Sponsor update on anti-CD20 therapies - added exploratory objective: Proportion of disease activity free patients, defined as absence of both relapses and sustained accumulation of disability, and absence of magnetic resonance imaging (MRI) activity by Week 96 - amended wording for premature withdrawal - updated Medical Monitor responsible for the trial |
||
04 Sep 2014 |
An update to the Statistical Considerations and Analytical Plan section of the protocol in line with the Statistical Analysis Plan (SAP) for the study. - Optional investigator-sponsored Roche-supported exploratory sub-studies being conducted at selected sites have been converted to Roche-sponsored studies as per current policy of the sponsor. - Mandatory biomarker analysis plan was revised and will include but is not limited to interleukin-6; the B-cell activating factor (BAFF) and Complement Factor H (CFH) will not be analyzed. - Inclusion of ocrelizumab concentration sample during the open label extension phase of the study. - Optional Roche Clinical Repository Sampling (RCR sampling) has now been discontinued from the open-label extension and safety follow-up phases of the study. -Local versions of WA21092 protocol (UK, GER) was consolidated into main body of revised protocol - WA21092 Coordinating Investigator for study was specified in protocol - Various minor changes and clarifications was made to improve clarity and consistency of protocol |
||
04 Mar 2016 |
Clarification of the following: 1. objectives of the open-label extension (OLE) phase, 2. permittance of alternative MS treatments and
prolongation of safety follow-up period for patients switching to other MS therapies post-ocrelizumab, 3. Patient Agreement for Continuation in the Study in Case of Confirmed Disability Progression, 4. duration of OLE phase. 5. schedule of assessments in OLE phase of study to improve consistency and data collection - Voluntary collection of pregnancy outcomes and infant health information on first year of life. - Update to telephone interview script. - Visual Evoked Potential (VEP) assessments in the OCT sub-study schedule of assessments have been amended - A change in version of ocrelizumab that will be administered across programme has been detailed in protocol. |
||
04 Oct 2017 |
The protocol safety wording was substantially amended. - Additional wording changes were made to align with the most recent version of the core safety text. - Addition of Adverse Events of Special Interest (AESI) - Requirement for antihistamines pre-treatment -Removal of contraception requirements for male patients and female partner reporting - Changes to contraception requirements, duration of contraception, and procedures for pregnant women during the OLE - End of study for optical coherence tomography exploratory substudy |
||
03 Aug 2018 |
Addition of optional collection of biosamples for the Research Biosample Repository taken at a single timepoint during the OLE Phase - Extension of the WA21092 OLE treatment phase to 31 December 2020 - Updated language pertaining to impairment of vaccination response -Clarification regarding re-treatment with ocrelizumab for patients with
active tuberculosis (TB) and for pregnant or breastfeeding female patients - Addition of information regarding exposure in utero to ocrelizumab and vaccination of neonates and infants with live or live-attenuated viruses. |
||
18 Dec 2019 |
The WA21092 OLE treatment phase has been extended to 31 December 2022 - The safety risks for ocrelizumab have been updated - The pharmacokinetic/human anti-human antibody (HAHA) collection/analysis has been removed - The plasma and urine sample collections for John Cunningham virus (JCV) have been removed - Guidance for diagnosis of PML has been updated - Guidance for reporting abortions has been updated - Reference to Medical Monitor has been changed where applicable and the emergency contact information has been updated - Language has been added to clarify that, after withdrawal of consent for participation in the Research Biosample Repository (RBR), remaining RBR samples will be destroyed or will no longer be linked to the patient |
||
27 Jul 2020 |
Protocol was amended to incorporate the option of a shorter
study drug infusion regimen - shorter infusion regimen of 2 hours (about 3.5 to 4 hours in total) |
||
19 Nov 2021 |
Introduced the option of a rollover study (MN43964), into which all ongoing participants can enroll during the course of 2022. -a reduction in the safety follow-up period and the incorporation of the risk assessment of vaccination against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) for the participant population were implemented in the protocol |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
