| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adenocarcinoma metastático gástrico o gastroesofágico.
Metastatic gastric or gastroesophageal adenocarcinoma |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063916 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal es demostrar la eficacia en cuanto a la prolongación del tiempo de supervivencia global (OS) en pacientes tratados con paclitaxel más ramucirumab (IMC 1121B), producto farmacéutico (denominado en adelante, ramucirumab DP), en comparación con pacientes tratados con paclitaxel más placebo como tratamiento de segunda línea del adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico metastásico tras el fracaso de cualquier doblete con platino y fluoropirimidina, con o sin una antraciclina (epirrubicina o doxorrubicina). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluar el tiempo de supervivencia sin progresión (PFS) en cada grupo
• Evaluar el tiempo hasta la progresión (TTP) en cada grupo
• Evaluar la mejor respuesta global (BOR) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) en cada grupo
• Evaluar el perfil de seguridad del ramucirumab DP en combinación con paclitaxel
• Evaluar las medidas de desenlaces comunicados por el paciente (PRO; QLQ-C30 de la EORTC y EQ-5D)
• Examinar el perfil farmacodinámico del ramucirumab DP, con análisis exploratorio de biomarcadores farmacodinámicos que puedan predecir la eficacia del ramucirumab DP, entre los que se pueden incluir los niveles circulantes de factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, factor de crecimiento placentario (P1GF), receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-1) soluble y VEGFR 2 soluble
• Evaluar la inmunogenia del ramucirumab DP
• Evaluar los parámetros farmacocinéticos del ramucirumab DP |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. El paciente ha otorgado su consentimiento informado, firmado, y está dispuesto a cumplir el calendario y los exámenes del protocolo.
2. El paciente tiene al menos 18 años de edad.
3. El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1 a la entrada en el estudio.
4. El paciente presenta un diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico confirmado histopatológica o citológicamente.
5. El paciente presenta enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada no resecable.
6. El paciente ha presentado progresión de la enfermedad, documentada objetivamente por medios radiológicos, clínicos o anatomopatológicos (es decir, por histología y/o citología) durante el tratamiento de primera línea, o en el plazo de los 4 meses siguientes a la última dosis del tratamiento de primera línea con cualquier doblete de platino/fluoropirimidina con o sin una antraciclina (epirrubicina o doxorrubicina) por enfermedad no resecable o metastásica.
7. El paciente presenta resolución a grado ≤ 1 según los Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versión 4.02, de todos los efectos tóxicos clínicamente importantes como consecuencia del tratamiento previo con terapia locorregional, cirugía u otro tratamiento antineoplásico.
8. El paciente tiene una función orgánica adecuada, lo que se define como:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN, con aplicación de estos valores de ALAT/ASAT si no hay metástasis hepáticas, y ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado (según la fórmula de Cockcroft-Gault o equivalente y/o recogida de orina de 24 horas) ≥ 50 ml/min;
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dl (no se permiten las transfusiones de concentrados de hematíes en la semana anterior al hemograma basal) y plaquetas ≥ 100 x 109/L; e
• Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP/TTPa) ≤ 1,5 x ULN.
9. Las proteínas en orina del paciente son ≤ 1+ con tiras reactivas o en un análisis de orina estándar. Si las tiras reactivas o el análisis de orina estándar indicaran una proteinuria ≥ 2+, deberá recogerse la orina de 24 horas, que deberá demostrar < 1000 mg de proteínas en 24 horas para que el paciente pueda participar en el estudio.
10. Si la paciente es mujer, debe haber sido esterilizada quirúrgicamente, ser posmenopáusica o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso < 1%) durante el periodo de tratamiento y las 12 semanas siguientes (los anticonceptivos hormonales orales solos no se consideran altamente eficaces y deben utilizarse en combinación con un método de barrera). Si el paciente es un hombre, debe haber sido esterilizado quirúrgicamente o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el periodo de tratamiento y los 6 meses siguientes. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.El paciente presenta un carcinoma gástrico de células escamosas o indiferenciado.
2.El paciente ha sido intervenido de cirugía mayor en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización, o se le ha implantado un dispositivo de acceso venoso subcutáneo en el plazo de los 7 días anteriores a la aleatorización.
3.El paciente ha recibido cualquier quimioterapia distinta de platino y fluoropirimidina con o sin una antraciclina por adenocarcinoma gástrico.
4.El paciente ha recibido quimioterapia sistémica previa con una dosis acumulada > 900 mg/m2 de epirrubicina o > 400 mg/m2 de doxorrubicina.
5.El paciente ha recibido cualquier tratamiento sistémico previo (incluidos productos en fase de investigación) dirigidos frente a las vías de señalización del VEGF o el VEGFR. Se permiten otros tratamientos dirigidos previos, siempre que se hayan suspendido por lo menos 28 días antes de la aleatorización.
6.El paciente presenta antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro episodio importante de tromboembolia durante los 3 meses previos a la aleatorización.
7.El paciente está recibiendo anticoagulación terapéutica con warfarina, heparina de bajo peso molecular o agentes similares. Serán elegibles los pacientes en tratamiento de anticoagulación profiláctico en dosis bajas si cumplen los parámetros de coagulación que se definen en los criterios de inclusión (INR ≤ 1,5, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP/TTPa) ≤ 1,5 x ULN).
8.El paciente está recibiendo tratamiento crónico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), u otros agentes antiplaquetarios. Se permite el ácido acetilsalicílico en dosis máximas de 325 mg/día.
9.El paciente presenta trastornos hemorrágicos importantes o vasculitis, o ha sufrido un episodio hemorrágico importante en el tubo gastrointestinal en el plazo de los 3 meses anteriores a la entrada en el estudio.
10.Antecedentes de perforación y/o fístulas gastrointestinales en el plazo de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
11.El paciente padece insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (NYHA II-IV) o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
12.El paciente ha sufrido un accidente trombótico arterial, tal como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el plazo de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
13.El paciente tiene una hipertensión arterial no controlada ≥ 150/≥ 90 mm Hg a pesar de un tratamiento médico estándar.
14.El paciente presenta una herida, úlcera péptica o fractura ósea grave o sin cicatrización/consolidación en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización.
15.El paciente presenta una obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa (hemicolectomía o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
16.El paciente presenta una enfermedad o proceso médico grave como, entre otros, los siguientes:
•Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida)
•Infección grave activa o no controlada clínicamente
•Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto el carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular y/o el carcinoma in situ de cuello uterino, u otros tumores sólidos tratados curativamente y sin signos de recidiva durante por lo menos 3 años antes del estudio
•Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas, o efectos secundarios de la neoplasia, que conlleven un gran riesgo médico y/o hagan dudosa la evaluación de la supervivencia
•Otra enfermedad médica o psiquiátrica severa aguda o crónica o anomalía de laboratorio que pueda elevar el riesgo derivado de la participación en el estudio o de la administración del tratamiento del estudio, o que pueda alterar la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, pudiera hacer que el paciente no fuera elegible para su entrada en este estudio
•Antecedentes o signos conocidos de metástasis en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa
•Alergia o hipersensibilidad conocidas al tratamiento con anticuerpos monoclonales o a cualquiera de los componentes utilizados en la preparación de ramucirumab DP
•Alergia o hipersensibilidad conocidas al paclitaxel o a cualquiera de los componentes utilizados en la preparación del paclitaxel u otra contraindicación para el tratamiento con taxanos
17.La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
18.Tratamiento actual o reciente (en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización) con otro producto en fase de investigación o participación en otro ensayo clínico con intervención. Son elegibles para entrar en este estudio los pacientes que estén participando en sondeos o estudios observacion |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La variable principal de eficacia es el plazo de supervivencia, el cual se defines como el tiempo desde la fecha de ramdomización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
La seguridad se evaluará basandonos en los efectos adversos notificados, evaluaciones de los parametros de laboratorio, constantes vitales y exploraciones físicas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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