| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment for advanced or metastatic NSCLC in combination with erlotinib in subjects who are epidermal growth factor receptor (EGFR) treatment naïve after failure of at least one prior chemotherapy regimen |
| Trattamento dell`€™NSCLC avanzato o metastatico associato a erlotinib di soggetti naïve a trattamento con recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, epidermal growth factor receptor) dopo il fallimento di almeno un precedente trattamento chemioterapico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NOn-small lung cancer (NSCLC) is a general term for the most common form of solid cancer which affects the lungs |
| Tumore al polmone non a piccole cellule e' il termine con cui si indicano le forme piu' comuni di tumori solidi che colpiscono i polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Italy participates only on Phase II study, therefore only ojectives for this phase are listed (for phase I please see protocol) Primary Objectives phase II · To evaluate progression-free survival (PFS)among all randomized subjects treated with erlotinib in combination with high and low doses of U3-1287 (AMG 888) compared to erlotinib plus placebo. · To evaluate the safety profile of the combination of U3-1287 (AMG 888) and erlotinib. |
| L`Italia partecipa solo alla fase II, pertanto si riportano gli obiettivi solo inerenti a questa fase (per fase I vedi protocollo) Obiettivi primari Fase 2 •Valutare la sopravvivenza in assenza progressione (PFS, Progression-Free Survival) tra tutti i soggetti randomizzati sottoposti a trattamento con erlotinib in associazione a U3-1287 (AMG 888) in dosi basse ed elevate rispetto alla somministrazione di erlotinib piu` placebo. •Valutare il profilo di sicurezza dell’associazione di U3-1287 (AMG 888) a erlotinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary Objectives phase II · To evaluate overall survival, objective response rate (ORR), duration of response, time to response, time to disease progression, duration of stable disease and disease control rate(complete response [CR] + partial response[PR] + stable disease [SD]) among all randomized subjects treated with erlotinib in combination with high and low doses of U3-1287 (AMG 888) compared to erlotinib plus placebo. · To assess the PK parameters of U3-1287(AMG 888) when combined with erlotinib. · To assess the PK parameters of erlotinib when combined with U3-1287 (AMG 888). · To evaluate the incidence of HAHA formation(anti-U3-1287 [AMG 888] antibodies). · To determine, using the prospective retrospective approach, if a single biomarker hypothesis (based on one or a composite set of biomarkers to be determined, if applicable) can predict a sub-population which can benefit from treatment, as measured by improvement in PFS. |
| Obiettivi secondari fase II •Valutare sopravvivenza globale, tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), durata della risposta, tempo di risposta, tempo alla progressione della malattia, durata della stabilizzazione della malattia e tasso di controllo della malattia (risposta completa [CR, Complete Response] + risposta parziale [PR, Partial Response] + malattia stabile [SD, Stable Disease]) in tutti i soggetti randomizzati sottoposti a trattamento con erlotinib in associazione a U3-1287 (AMG 888) in dosi basse ed elevate rispetto alla somministrazione di erlotinib piu` placebo. •Valutare i parametri PK di U3-1287 (AMG 888) quando in associazione a erlotinib. •Valutare i parametri PK di erlotinib quando in associazione a U3-1287 (AMG 888). •Valutare il tasso di formazione di HAHA (anticorpi anti-U3-1287 [AMG 888]). •Stabilire, tramite approccio prospettico e retrospettivo, se un’ipotesi con biomarker singolo (basata su un unico biomarker o su un set |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:V3
Date:2011/01/26
Title:RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND PHASE 1B/2 STUDY OF U3-1287(AMG 888) IN COMBINATION WITH ERLOTINIB IN EGFR TREATMENT NAÏVE SUBJECTS WITH ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER(NSCLC) WHO HAVE PROGRESSED ON AT LEAST ONE PRIOR CHEMOTHERAPY
Objectives:research on biomarkers will be conducted to discriminate subjects more likely to benefit from U3-1287 (AMG 888).
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FARMACOGENETICA:
Vers:V3
Data:2011/01/26
Titolo:“Studio randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, di fase Ib/II su U3-1287 (AMG 888) in combinazione con Erlotinib nel trattamento di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, che sono andati in contro a progressione dopo almeno una precedente chemioterapia, mai precedentemente sottoposti al trattamento anti-EGFR.”
Obiettivi:verrà condotta una ricerca sui marcatori biologici per individuare i soggetti che più probabilmente possono avere dei benefici dal trattamento con U3-1287 (AMG 888)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the study: 1. Men or women ³ 18 years old. 2. Histologically or cytologically confirmed NSCLC with either: - Metastatic disease (Stage IV) OR - Stage IIIB disease not amenable to surgery or curative intent. 3. Disease progression or recurrence following treatment after last chemotherapy or chemoradiation regimen (completed within the previous 12 months)documented by radiographic assessment. 4. Measurable disease per RECIST guidelines Version 1.1. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)performance status 0 or 1. 6. Hematological function, as follows: - Absolute neutrophil count (ANC)³ 1.5´ 109/L - Platelet count ³ 100 ´ 109/L - Hemoglobin ³ 9 g/dL. 7. Renal function, as follows: - Calculated creatinine clearance³ 60 mL/min using the modified Cockroft-Gault equation or serum creatinine <o= 1.5 x ULN 8. Hepatic function, as follows: - Aspartate aminotransferase (AST) < or = 2.5 X upper limit of normal (ULN) (if liver metastases are present, < 5 X ULN) - Alanine aminotransferase (ALT) < or = 2.5 X ULN (if liver metastases are present,< 5 X ULN) - Alkaline phosphatase < or = 2.5 X ULN (if bone or liver metastases are present, < 5 X ULN) - Bilirubin < or = 1.5 X ULN. 9. Prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) < or = 1.5 X ULN. 10. Availability of recent (before treatment start) or archival (does not have to be provided by treatment start) tumor specimen (Phase 2 subjects only). 11. For female subjects, must be postmenopausal (no menstrual period for a minimum of 12 months) or surgically sterile, or must use maximally effective birth control during the period of therapy, and be willing to use contraception for 6 months following the last investigational drug dose and have a negative urine or serum pregnancy test upon entry into this study if female subjects of childbearing potential. 12. For male subjects, must be surgically sterile or willing to use a double barrier contraception method upon enrollment, during the course of the study, and for 6 months following the last investigational drug dose. 13. Subjects must be competent and able to comprehend, sign, and date an Independent Ethics Committee- or Institutional Review Board-approved Informed Consent Form (including Health Insurance Portability and Accountability Act authorization, if applicable) before performance of any study-specific procedures or tests. |
| Per essere inclusi nello studio, i soggetti devono soddisfare tutti i criteri riportati di seguito: 1.Uomini o donne ≥ 18 anni. 2.NSLC confermato da esame istologico o citologico che evidenzi: –Malattia metastatica (stadio IV) OPPURE –Malattia di stadio IIIB non trattabile chirurgicamente e non curabile. 3.Progressione o recidiva della malattia, successivamente al trattamento dopo l’ultimo regime di trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico (completato entro i 12 mesi precedenti), documentata da valutazione radiografica. 4.Malattia misurabile in base ai criteri RECIST, versione 1.1. 5.Valutazione funzionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 oppure 1. 6.Funzionalita` ematologica con i seguenti valori: –Conteggio assoluto del neutrofilo (ANC) ≥ 1,5 x 109/l –Conteggio piastrinico ≥ 100 x 109/l –Emoglobina ≥ 9 g/dl. 7.Funzionalita` renale definita dai seguenti valori: –Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata tramite la formula di Cockroft-Gault modificata o creatinina sierica <o= 1.5 x ULN 8.Funzionalita` epatica definita dai seguenti valori: –Aspartato aminotransferasi (AST) < o = 2,5 x ULN (limite superiore della norma) (in presenza di metastasi epatiche < 5 x ULN) –Alanina aminotransferasi (ALT) < o = 2,5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche < 5 x ULN) –Fosfatasi alcalina < o = 2,5 x ULN (in presenza di metastasi ossee o epatiche < 5 x ULN) –Bilirubina < o = 1,5 x ULN. 9.Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < o = 1,5 x ULN. 10.Disponibilita` di campioni tumorali recenti (precedenti l’inizio del trattamento) o di archivio, da produrre non necessariamente all’inizio del trattamento (solo per i soggetti della fase 2). 11.I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa (assenza di ciclo mestruale da almeno 12 mesi) o essere state sottoposte a sterilizzazione chirurgica, oppure, durante la terapia, devono utilizzare un metodo di contraccezione di massima efficacia ed acconsentire all’uso di un metodo di contraccezione per i 6 mesi successivi all’ultima dose di farmaco sperimentale, nonche`, se soggetti in eta` fertile, sottoporsi a test di gravidanza (urina/siero) al momento dell’accesso allo studio, il cui esito deve necessariamente essere negativo. 12.I soggetti di sesso maschile devono essere stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica o acconsentire all’uso di un metodo contraccettivo “a doppia barriera†al momento dell’arruolamento, per la durata dello studio e per i 6 mesi successivi all’ultima dose di farmaco sperimentale. 13.I soggetti devono essere in grado di comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico indipendente (Independent Ethics Committee) o dalla Commissione di Revisione Istituzionale (Institutional Review Board: IRB), inclusa, se applicabile, l’autorizzazione HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. 2. Prior EGFR-targeted regimen, anti-HER2, anti-HER3, or anti-HER4 therapy. 3. More than 2 prior chemotherapy regimens for this indication (Phase 2 subjects only). 4. History of other malignancies, except adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ disease, or other solid tumors curatively treated with no evidence of disease for³ 5 years. 5. History of corneal disease. 6. History of interstitial lung disease. 7. Clinically active brain metastases, defined as untreated symptomatic, or requiring therapy with steroids or anticonvulsants to control associated symptoms. Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and require no treatment with steroids may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 4 weeks (2 weeks for subjects with a solitary brain lesion amenable to sterotactic radiosurgery) must have elapsed between the end of radiotherapy and study enrollment. 8. Uncontrolled hypertension (diastolic > 100 mmHg or systolic > 140 mmHg). It is permissible for the subject to receive treatment with antihypertensive medication to maintain blood pressure within required parameters. 9. Clinically significant electrocardiogram (ECG) changes that obscure the ability to assess the RR, PR, QT, QTc, and QRS intervals. 10. Ascites or pleural effusion requiring chronic medical intervention. 11. Myocardial infarction within 1 year before enrollment, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association >Class II), unstable angina, or unstable cardiac arrhythmia requiring medication. 12. Treatment with anticancer therapy, antibody-based therapy, retinoid therapy, or hormonal therapy within 4 weeks before study drug treatment or treatment with nitrosoureas or mitomycin C within 6 weeks before study drug treatment or treatment with small molecule tyrosine kinase inhibitors(TKIs) within 2 weeks before study drug treatment. Prior and concurrent use of hormone replacement therapy is permitted. 13. Therapeutic radiation therapy or major surgery within 4 weeks before study drug treatment or palliative radiation therapy within 2 weeks before study drug treatment. Radiation treatment to all sites of measureable disease unless progression is documented after radiation. No target lesion should be selected within the previously irradiated field unless there was progression at that lesion following radiation. 14. Participated in clinical drug trials within 4 weeks (2 weeks for small molecule TKIs) before study drug treatment. Current participation in other investigational procedures. 15. Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals, known human immunodeficiency virus (HIV) infection, or active hepatitis B or C infection. 16. History of hypersensitivity to any of the study drugs or to any excipients. 17. Concurrent use of CYP3A4 inducers or inhibitors. 18. Any known pre-existing condition including substance abuse that could interfere with subject’s participation in and completion of the protocol. |
| 1.Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%. 2.Precedente trattamento mirato al EGFR, terapia anti-HER2, anti-HER3 o anti-HER4. 3.Piu` di 2 precedenti trattamenti chemioterapici effettuati per questa indicazione (solo per i soggetti della fase 2). 4.Neoplasie maligne pregresse, ad eccezione di cancro della pelle non melanoma trattato adeguatamente, malattia in situ trattata con intento curativo o altri tumori solidi sottoposti a trattamento curativo senza evidenza di malattia per almeno 5 anni. 5.Storia clinica di patologie corneali pregresse. 6.Storia clinica di malattie interstiziali polmonari pregresse. 7.Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come sintomatiche non trattate o che richiedano terapia con steroidei o anticonvulsivanti per il controllo dei sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate non piu` sintomatiche che non richiedono trattamento con farmaci steroidei possono essere inclusi nello studio se non presentano gli effetti tossici acuti della radioterapia. Deve trascorrere un periodo minimo di 4 settimane (2 settimane per soggetti con una sola lesione cerebrale riconducibile a radiochirurgia stereotassica) tra la fine del trattamento radioterapico e l’arruolamento allo studio. 8.Ipertensione incontrollata (diastolica > 100 mmHg o sistolica > 140 mmHg). E` ammesso che il soggetto riceva trattamento con farmaci antipertensivi per mantenere la pressione sanguigna entro i parametri richiesti. 9.Alterazioni clinicamente significative dell’elettrocardiogramma (ECG) che compromettano la capacita` di valutazione degli intervalli RR, PR, QT, QTc e QRS. 10.Ascite o versamento pleurico che richieda trattamento medico cronico. 11.Infarto miocardico fino a 1 anno prima dell’arruolamento, scompenso cardiaco congestizio sintomatico (New York Heart Association > Classe II), angina instabile o aritmia cardiaca instabile che richieda trattamento farmacologico. 12.Trattamento con terapia anticancro, terapia basata su anticorpi, terapia ormonale o con retinoidi fino a 4 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio o trattamento con nitrosouree o mitomicina C fino a 6 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio o trattamento con piccole molecole agenti come inibitori delle tirosin-chinasi (TKI, Tyrosine Kinase Inhibitors) fino a 2 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio. E` ammesso l’uso della terapia sostitutiva ormonale prima e durante il trattamento con il farmaco dello studio. 13.Radioterapia a fini terapeutici o intervento chirurgico rilevante fino a 4 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio o radioterapia palliativa fino a 2 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio. Trattamento radioterapico di tutti i siti con malattia misurabile, a meno che vi sia una progressione documentata in seguito alla radioterapia. Nessuna lesione target selezionata all’interno dell’area precedentemente irradiato a meno che vi sia miglioramento della lesione in seguito alla radioterapia. 14.Partecipazione a sperimentazioni cliniche farmacologiche fino a 4 settimane prima del trattamento con il farmaco dello studio (2 settimane per il trattamento con piccole molecole agenti come TKI). Partecipazione contemporanea ad altre procedure sperimentali. 15.Infezione incontrollata che richieda trattamento con antibiotici per via endovenosa, antivirali o antimicotici, infezione da HIV (human immunodeficiency virus: virus da immunodeficienza umana) conclamata o infezione da epatite B o C attiva. 16.Anamnesi di ipersensibilita` a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 17.Uso concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4. 18.Condizione preesistente nota che includa l’abuso di sostanze che potrebbero interferire con la partecipazione del soggetto e il completamento del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| For both Phase 1b and Phase 2 · Treatment-emergent AEs · Clinically significant or ≥ grade 3 events according to National Cancer Institute (NCI)Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 in safety laboratory tests, physical examinations, ECGs, echocardiograms, or vital signs For Phase 1b only · Incidence of DLTs (used to identify RP2D, if applicable) For Phase 2 only · PFS |
| Per le fasi 1b e 2 •Eventi avversi (AE) insorti in seguito al trattamento •Eventi clinicamente significativi o eventi pari o superiori al grado 3 secondo i criteri NCI CTAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.0 nei test di laboratorio sulla sicurezza, negli esami obiettivi, negli ECG, negli ecocardiogrammi o nei segni vitali Solo per la fase 1b •Incidenza delle DLT (utilizzate per identificare l’RP2D, se applicabile) Solo per la fase 2 •PFS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| For both Phase 1b and Phase 2 · PK parameters (Cmin, Cmax and AUC) of U3-1287 (AMG 888) when combined with erlotinib · PK parameters (Cmin, Cmax and AUC) of erlotinib when combined with U3-1287(AMG 888) · HAHA profile for U3-1287 (AMG 888) · Best overall tumor response For Phase 2 only · Overall survival (OS) · ORR · Duration of response · Time to response · Duration of stable disease (SD) · Time to disease progression (TTP) · Disease control rate (CR+PR+SD) |
| Sia per fase I che per fase II: 1) parametri di PK (Cmin, Cmax, AUC) di U3-1287 in associazione con erlotinib 2) Parametri di PK (Cmin, Cmax, AUC) di erlotinib quando associato a U3-1287 3) Profilo HAHA per U3-1287 4)Migliore risposta totale del tumore Solo per la fase II: 1)sopravvivenza totale 2) ORR 3) Durata della risposta 4) tempo alla risposta 5) durata di malattia stabile 6) controllo del tasso di malattia(CR+PR+SD) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| La durata dello studio e' prevista fino al decesso di tutti i soggetti o per un periodo minimo di 12 mesi dalla randomizzazione dell’ultimo soggetto nella fase 2, quale delle due condizioni si verifichi per prima. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 23 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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