| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cancer de pulmon estadio IV |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio es comparar la supervivencia global (SG) de la combinación de ramucirumab y docetaxel con la combinación de docetaxel y placebo como tratamiento para pacientes con un cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en Estadio IV que hayan experimentado una progresión de su enfermedad durante o después de 1 quimioterapia previa de primera línea basada en platinos con o sin tratamiento de mantenimiento para la enfermedad avanzada/metastásica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Perfil de seguridad y toxicidad
• Supervivencia sin progresión (SSP)
• Índice de respuesta objetiva (IRO)
• Tasa de control de la enfermedad (TCE)
• Resultados en salud percibidos y comunicados por el paciente (Patient Reported Outcomes – PRO) (usando la Escala de Síntomas del Cáncer de pulmón [LCSS] y el EuroQol EQ-5D).
Entre los objetivos secundarios adicionales se encuentran:
• Evaluación de los anticuerpos anti- ramucirumab (inmunogenia) y de las concentraciones séricas de ramucirumab
• Evaluación de los posibles sustitutos de la actividad farmacodinámica de ramucirumab
• Evaluación de biomarcadores, como los polimorfismos de un solo nucleótido, mutaciones del ADN y variación del número de copias de VEGFR y otros genes relacionados con la vía, relevantes para la seguridad, eficacia y mecanismo de acción de ramucirumab en el ADN germinal y tejido
• Evaluación de la asociación entre los biomarcadores y las respuestas clínicas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Pacientes que hayan tenido una progresión de la enfermedad durante o después de uno y solo un tratamiento quimioterápico de primera línea basado en platinos con o sin terapia de mantenimiento para la enfermedad avanzada/metastásica.
• Se permite una enfermedad recidivante después de un tratamiento adyuvante o neoadyuvante adicional previo.
• Se permite el uso de bevacizumab como terapia de primera línea y/o de mantenimiento.
[2] El paciente ha proporcionado un consentimiento informado firmado y está dispuesto a cumplir con el calendario y evaluaciones del protocolo
[3] Varones y mujeres con una edad mínima de 18 años
[4] El paciente tiene un GA de ECOG de 0 ó 1 en el momento de la inclusión en el estudio
[5] El paciente tiene un CPNM confirmado por histología o citología. Los tumores mixtos de CPNM se clasificarán por el tipo de células predominante.
• Los tumores del CPNM que no están clasificados de otra manera (NOS por sus siglas en inglés) con respecto a su histología o no se puedan sub-clasificar en escamosos, adenocarcinoma o histología de células grandes, se clasificarán como no-escamosos.
• Para la histología escamocelular o para masas mediastínicas centralizadas (< 3 mm de la carina) identificadas por TC o radiografía de tórax, el paciente se deberá someter a una RMN del tórax o a una TC con contraste intravenoso en los 21 días previos a la distribución aleatoria, para excluir una invasión importante de las vías aéreas o los vasos sanguíneos por parte del cáncer.
[6] El paciente tiene un CPNM en Estadio IV en el momento de la inclusión en el estudio (según el American Joint Committee on Cancer, séptima edición).
[7] Los pacientes tienen una enfermedad mensurable o no mensurable en el momento de la inclusión en el estudio documentada por TC o RMN según se define en RECIST versión 1.1. Consulte el Anexo 5 del protocolo para ver las definiciones de enfermedad mensurable y no mensurable.
[8] Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del paciente causados por una terapia loco-regional, cirugía u otra terapia antineoplásica previas se han resuelto a un Grado <= 1 según los criterios de terminología común para AA del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versión 4.02.
[9] El paciente tiene una función orgánica adecuada, definida como:
• Una concentración de bilirrubina total inferior o igual al valor del límite superior de la normalidad (LSN), unas concentraciones de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <= 2.5 x LSN ó <= 5 x LSN si la elevación de las transaminasas está causada por metástasis hepáticas, y una concentración de fosfatasa alcalina <= 5 x LSN.
• Una concentración de creatinina sérica <= 1.5 x LSN o un aclaramiento calculado de la creatinina >= 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault o equivalente y/o una recogida de orina de 24 horas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.5 x 103/µL (>= 1.5 x 109/L), hemoglobina >= 10.0 g/dl (>=6.2 mmol/l) y plaquetas >= 100 x 103/µL (>= 100 x 109/L)
• El paciente deberá tener una función de coagulación normal, definida por el cociente internacional normalizado (CIN) <= 1.5, un tiempo de protrombina (TP) y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP/aTTP) <= 1.5 x LSN.
[10] La proteína urinaria del paciente es <= 1+ en tira reactiva o uroanálisis rutinario (UA). Si la tira reactiva en orina o en análisis rutinario indican una proteinuria >= 2+, entonces se deberá recoger orina durante 24 horas y demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas para permitir que el paciente participe en el estudio.
[11] Los pacientes elegibles fértiles (de ambos sexos) deberán acceder a usar un método anticonceptivo fiable (métodos hormonales o de barrera) durante el periodo del estudio y durante, al menos, 12 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
[12] Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en los 7 días previos a la distribución aleatoria.
[13] El paciente deberá tener una expectativa de vida de >=3 meses.
[14] Se permitirá la radioterapia previa si:
• En el caso de una radioterapia de tórax, hayan transcurrido al menos 28 días desde la compleción de la radioterapia antes de la distribución aleatoria.
• En el caso de una radioterapia focal o paliativa, hayan transcurrido al menos 7 días desde la última radioterapia antes de la distribución aleatoria (y siempre que se haya irradiado como máximo un 25% del total de la médula ósea).
• En el caso de una radiación del SNC (consulte el criterio de exclusión [6] a continuación, hayan transcurrido al menos 14 días desde la compleción de la radioterapia antes de la distribucion aleatoria) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[1] El paciente ha experimentado una progresión de la enfermedad en más de un régimen quimioterápico previo (con o sin tratamiento de mantenimiento) para la enfermedad avanzada y/o metastásica.
[2] Pacientes cuyo único tratamiento previo para la enfermedad avanzada consistiera en un inhibidor de la tirosina cinasa.
[3] El tumor contiene total o parcialmente un cáncer de pulmón microcítico.
[4] El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 28 días previos, o a la colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo en los 7 días previos. Además, se excluirá a cualquier paciente con complicaciones postoperatorias de tipo hemorrágico o complicaciones de la herida de un procedimiento quirúrgico realizado en los últimos 2 meses.
[5] El paciente tiene una cirugía mayor electiva o prevista.
[6] El paciente está recibiendo un tratamiento simultáneo con otra terapia antineoplásica, incluida otra quimioterapia, inmunoterapia, hormonoterapia, quimioembolización o terapia dirigida. (última dosis de bevacizumab al menos 21 días antes de iniciar el tratamiento, última dosis de una quimioterapia citotóxica, al menos, 14 días antes del inicio del tratamiento).
[7] El paciente tiene metástasis sin tratar en el SNC. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si su función neurológica está clínicamente estable, no toma esteroides después de la irradiación craneal que haya finalizado, al menos, 2 semanas antes de la aleatorizacion o después de una extirpación quirúrgica realizada con, al menos, 28 días de antelación a la aleatorizacion. El paciente no deberá tener pruebas de hemorragia del SNC de Grado >= 1 en función de una RMN o TC con contraste previas al tratamiento.
[8] Pruebas radiológicamente documentadas de invasión o recubrimiento de los vasos sanguíneos principales por el cáncer
[9] Pruebas radiográficas de cavitación intratumoral, independientemente de la histología del tumor.
[10] Antecedentes de trastornos trombóticos sin controlar hereditarios o adquiridos.
[11] Estar recibiendo anticoagulación terapéutica con warfarina, heparina de bajo peso molecular o agentes parecidos. Los pacientes que reciban tratamiento preventivo o anticoagulatorio a bajas dosis serán elegibles siempre que se cumplan los parámetros de coagulación definidos en los criterios de inclusión (CIN <= 1.5, un tiempo de protrombina (TP) y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP/aTTP) <= 1.5 x LSN)
[12] Estar recibiendo un tratamiento crónico con anti-inflamatorios no esteroideos u otros antiagregantes plaquetarios. Se permite el uso de la aspirina hasta un máximo de 325 mg/día.
[13] Los pacientes con antecedentes de hemoptisis macroscópica en los 2 meses previos.
[14] Tiener una insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente relevante o una arritmia cardíaca sintomática o mal controlada.
[15] Haber experimentado cualquier acontecimiento trombótico arterial, incluido el infarto de miocardio, la angina inestable, el ictus o un ataque isquémico transitorio, en los 6 meses previos a la aleatorizacion.
[16] Tener una hipertensión arterial sin controlar >= 150/ >=90 mmHg a pesar del tratamiento médico.
[17] Haber tenido una herida grave o que no cicatriza, una úlcera o fractura ósea en los 28 días previos a la aleatorizacion.
[18] Trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis o experimentar hemorragia gastrointestinal de grado 3/4 en los 3 meses previos.
[19] Antecedentes de perforación y/o fístula GI en los 6 meses previos
[20] Tener una obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o extirpación intestinal extensa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
[21] Tener una neuropatía periférica de grado >= 2.
[22] Tener una enfermedad o afección médica grave entre las que se incluyen, pero no exclusivamente:
• Infección conocida por el VIH o enfermedad relacionada SIDA.
• Infección activa o sin controlar grave desde el punto de vista clínico
• Proceso maligno previo o simultáneo, (excepción: cáncer cutáneo basocelular o escamocelular y/o carcinoma in situ del cuello uterino u otro tumor sólido tratado y sin pruebas de recidiva durante los 3 años previos).
• Trastornos metabólicos sin controlar, enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas, efectos secundarios del cáncer que causen riesgo médico elevado y/o supervivencia incierta.
• Otra afección psiquiátrica, médica aguda o crónica, anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado y que hiciera que el paciente no fuera elegible para participar..
• El paciente tiene una retención de líquidos de tercer espacio significativa y no puede recibir el necesario drenaje repetido.
• Reacción alérgica o de hipersensibilidad conocida al tratamiento
• Antecedentes conocidos de drogodependencia
[23] La paciente está embarazada o está amamantando.
[24] Tratamiento actual o reciente con un fármaco experimental o participación en otro estudio intervencionista
[25] Tratamiento previo con docetax |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Ultima visita del ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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