Clinical Trial Results:
A prospective, multicenter, open-label extension of FUTURE 3 to assess the safety, tolerability and efficacy of the pediatric formulation of bosentan two versus three times a day in children with pulmonary arterial hypertension
Summary
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EudraCT number |
2010-021793-12 |
Trial protocol |
DE HU CZ FR NL ES IT PL Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
29 May 2020
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
12 Dec 2020
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First version publication date |
12 Apr 2015
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-052-374
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01338415 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd., clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Scientific contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd., clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 May 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 May 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety, tolerability and efficacy of the pediatric formulation of bosentan two versus three times a day in children with pulmonary arterial hypertension (PAH) and the objective of exceptional use treatment period (EUTP) was to assess the patients with bosentan beyond the initial 12-month treatment period of the FUTURE 3 extension and the long-term safety and tolerability of the pediatric formulation of bosentan in patients who completed the FUTURE 3 extension.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was designed and conducted in accordance with the ICH Harmonized Tripartite Guidelines for GCP, with applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, the US CFR Title 21, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki. Only patients who performed the end of study assessments of the FUTURE 3 core study, who tolerated bosentan 32 mg dispersible tablets (pediatric formulation) during the core study and for whom continuation of bosentan treatment was considered beneficial by the investigator, were offered the opportunity to participate in the FUTURE 3 Extension trial. Safety evaluations were based upon the adverse events (AEs), vital sign measurements, clinical laboratory test results, and physical examinations reported throughout the study.
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Background therapy |
Patients receiving the commercial formulation of bosentan before entering the FUTURE 3 core study had to stop it and instead take the study drug (pediatric formulation of bosentan). Previous therapies for PAH were allowed at a stable regimen. | ||
Evidence for comparator |
not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
08 Mar 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 3
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Worldwide total number of subjects |
64
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EEA total number of subjects |
23
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
21
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Children (2-11 years) |
43
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
58 out of 64 patients randomized in the FUTURE 3 core study were enrolled in the FUTURE 3 extension study. Among 58 patients, 10 patients who entered and received bosentan during the exceptional use treatment period (EUTP) were included in the analysis. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Treatment groups assigned at randomization of FUTURE 3 core study (AC-052-373) were continued in the extension study (AC-052-374). | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Period 1 (core+extension)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Bosentan 2mg/kg b.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bosentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-050088
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally twice a day (morning and evening)
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Arm title
|
Bosentan 2mg/kg t.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bosentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-050088
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally three times a day (morning, afternoon and evening)
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Period 2
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Period 2 title |
Period2 Exceptional Use Treatment Period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Bosentan 2 mg/kg b.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients who entered the exceptional use treatment period (EUTP), continued receiving 2 mg/kg bosentan twice daily (b.i.d) up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bosentan
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Investigational medicinal product code |
JNJ-39835770
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received bosentan 2 mg/kg tablet orally b.i.d.
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Arm title
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Bosentan 2 mg/kg t.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients who entered the EUTP, continued receiving 2 mg/kg bosentan 3 times a day (t.i.d) up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bosentan
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Investigational medicinal product code |
JNJ-39835770
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients received bosentan 2 mg/kg tablet orally b.i.d or t.i.d.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The number of subjects starting the Exceptional Use Treatment Period (EUTP) is different from the extension period as per study design because only few patients opted to continue treatment in EUTP. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bosentan 2mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
all treated set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
"All Randomized" analysis set includes all patients assigned to a study treatment in FUTURE 3. The "All Treated" analysis set comprised all patients in the FUTURE 3 core study who received at least one dose of the study drug. Because the same patients were included in the "All randomized " and the "All Treated" analysis sets, only the "All Treated analysis set was used.
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Subject analysis set title |
Bosentan 2 mg/kg b.i.d or t.i.d
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients who entered the exceptional use treatment period (EUTP), continued receiving 2 mg/kg bosentan b.i.d or t.i.d up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | ||
Reporting group title |
Bosentan 2mg/kg t.i.d.
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||
Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period. | ||
Reporting group title |
Bosentan 2 mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
Patients who entered the exceptional use treatment period (EUTP), continued receiving 2 mg/kg bosentan twice daily (b.i.d) up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d). | ||
Reporting group title |
Bosentan 2 mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
Patients who entered the EUTP, continued receiving 2 mg/kg bosentan 3 times a day (t.i.d) up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d. | ||
Subject analysis set title |
all treated set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
"All Randomized" analysis set includes all patients assigned to a study treatment in FUTURE 3. The "All Treated" analysis set comprised all patients in the FUTURE 3 core study who received at least one dose of the study drug. Because the same patients were included in the "All randomized " and the "All Treated" analysis sets, only the "All Treated analysis set was used.
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Subject analysis set title |
Bosentan 2 mg/kg b.i.d or t.i.d
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients who entered the exceptional use treatment period (EUTP), continued receiving 2 mg/kg bosentan b.i.d or t.i.d up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d.
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End point title |
Not applicable [1] | ||||||
End point description |
no primary endpoint was defined. As it is an exploratory study, all efficacy endpoints were considered as exploratory endpoints
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||||||
End point type |
Primary
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||||||
End point timeframe |
not applicable
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||||||
Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No primary endpoint was defined. As it is an exploratory study, all efficacy endpoints were considered as exploratory endpoints. |
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|||||||
Notes [2] - not applicable (no primary endpoint defined) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extension Study: Change from baseline up to 18 months of treatment in Their World Health Organization (WHO) Functional Classification (FC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is the change from baseline up to 18 months of treatment with bosentan over FUTURE 3 core and extension studies in WHO FC. Baseline was defined as the last valid assessment performed prior to first study drug intake in the FUTURE 3 core study. The WHO FC indicates the severity of Pulmonary Arterial Hypertension: class I (none) to class IV (most severe).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 18 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extension Study: Change from baseline up to 18 months of treatment in the global clinical impression scale (GCIS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is the change from baseline up to 18 months of treatment with bosentan over FUTURE 3 core and extension studies in GCIS as assessed by both the physician and parents or legal representatives independently. Baseline was defined as the last valid assessment performed prior to first study drug intake in the FUTURE 3 core study. The GCIS is a scale used to rate the patient’s current overall clinical condition (“Very Good”, “Good”, “Neither Good or Bad”, “Bad”, and “Very Bad”).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 18 months
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Notes [3] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 28 at Month 12, 19 at Month 18 [4] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 23 at Month 12, 18 at Month 18 [5] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 41 at Month 12, 37 at Month 18 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extension Study: Percentage of patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) worsening components | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients with PAH progression events (death, lung transplant or hospitalization due to PAH progression, initiation of new therapy for PAH or new/worsening right heart failure) up to the last day of treatment + 7 days in the two treatment groups.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to end of treatment + 7 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extension Study: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) progression time | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates for PAH worsening defined by time to any components of PAH progression (death, lung transplant, hospitalization due to PAH progression, initiation of new therapy for PAH or new / worsening right heart failure) in the 2 treatment groups
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to end of treatment + 7 days
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Notes [6] - patients at risk: n=23 at Month 12, n=5 at Month 18 [7] - patients at risk: n=23 at Month 12, n=5 at Month 18 [8] - patients at risk n=46 at Month 12, n=10 at Month 18 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extension Study: Overall Survival | ||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates for overall survival defined by the time to death due to any cause up to end of study (Month 18 survival follow-up) in the 2 treatment groups. Patients still alive at the time of the analysis were censored using their last contact date.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to the Month 18 survival follow-up
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Notes [9] - patients at risk = 17 [10] - patients at risk = 13 [11] - patients at risk = 30 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Exceptional Use Treatment Period (EUTP): Percentage of Patients with Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) up to 7 days After Permanent Discontinuation of Study Drug | ||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient who received study drug without regard to possibility of causal relationship. TEAE are defined as AEs with onset during the treatment period or that are a consequence of a pre-existing condition that has worsened since baseline. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with Treatment-emergent Serious Adverse Events (SAEs) up to 7 days After Permanent Discontinuation of Study Drug | ||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient who received study drug without regard to possibility of causal relationship. TEAE are defined as AEs with onset during the treatment period or that are a consequence of a pre-existing condition that has worsened since baseline. A SAE is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
|
||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with AEs Leading to Premature Discontinuation of Study Drug | ||||||||
End point description |
Percentage of Patients with AEs Leading to Premature Discontinuation of Study Drug were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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||||||||
End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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|||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with SAEs from 7 up to 60 days After Permanent Discontinuation of Study Drug | ||||||||
End point description |
Percentage of patients with SAEs from 7 up to 60 days after permanent discontinuation of study drug were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From 7 up to 60 days after permanent discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with Deaths | ||||||||
End point description |
Percentage of patients with deaths were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with Adverse Events of Special Interest (AESI) | ||||||||
End point description |
Percentage of patients with AESI including liver abnormalities and anemia were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with Treatment-emergent Marked Laboratory Abnormalities up to 7 days After Permanent Discontinuation of Study Drug | ||||||||
End point description |
Percentage of patients with treatment-emergent marked laboratory abnormalities: Alanine aminotransferase (ALT)> 3*upper limit of normal (ULN), aspartate aminotransferase (AST)> 3*ULN, ALT or AST> 3*ULN, ALT or AST> 3*ULN and Bilirubin (milligram per deciliter [mg/dL]) > 2*ULN and alkaline phosphatase <=2*ULN, ALT > 3*ULN and <= 5*ULN, ALT > 5*ULN and <= 8*ULN, ALT > 8*ULN, AST > 3*ULN and <= 5*ULN, AST > 5*ULN and<= 8*ULN and AST > 8*ULN were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of patients with Liver Function Abnormalities | ||||||||
End point description |
Percentage of patients with liver function abnormalities: Alanine aminotransferase (ALT) =>3*upper limit of normal (ULN), ALT/aspartate aminotransferase (AST) =>3*ULN, ALT /AST =>3*ULN and <5*ULN, ALT/AST =>5*ULN and <8*ULN, ALT/AST =>8*ULN and ALT/AST =>3*ULN and total bilirubin =>2*ULN were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EUTP: Percentage of Patients with Any time Occurrence of Hemoglobin <=10 gram per deciliter (g/dL) and <=8 g/dL, Between Baseline and up to 7 days After End of Treatment (EOT) | ||||||||||||
End point description |
Percentage of patients with any time occurrence of Hgb (hemoglobin) less than or equal to (<=) 10 gram per deciliter (g/dL) and <=8 g/dL, between baseline and up to the last day of treatment + 7 days during EUTP were reported. Exceptional-use set included all patients who entered the EUTP. Here 'N' (number of subjects analyzed) signifies those subjects who were evaluable for this outcome measure. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan t.i.d. switched to b.i.d. after local Amendment B to global protocol version 2 (17 March 2015 for Belarus and Ukraine, 1 April 2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the results were reported combined for bosentan b.i.d./t.i.d.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From baseline up to end of treatment (and up to additional 60 days for serious adverse events and deaths), i.e. an average of 62 weeks and for EUTP: up to 7 days after discontinuation of study drug (approximately 3 years and 4 months)
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events (AEs) and deaths are reported cumulatively for both AC-052-373 and AC-052-374 (FUTURE 3 core & extension). Serious AEs with fatal outcome are not mutually exclusive (One death can be linked to more than one Serious AE). 5% threshold applied to total and individual frequent AEs.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
2 mg/kg bosentan was administered twice daily for a cumulative mean (± SD) duration of 64.1 ± 3.38 weeks (FUTURE 3 core + extension studies) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
bosentan 2mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
2 mg/kg bosentan was administered 3 times a day for a cumulative mean (± SD) duration of 60.4 ± 4.20 weeks (FUTURE 3 core + extension studies) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
bosentan 2mg/kg b.i.d or t.i.d. during EUTP
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Reporting group description |
Patients who entered the exceptional use treatment period (EUTP), continued receiving 2 mg/kg bosentan b.i.d or t.i.d up to Amendment B. After implementation of Amendment B, all patients received 2 mg/kg bosentan b.i.d. Due to change in study conduct, patients treated with bosentan tid. switched to bid. after local Amendment B to global protocol version 2 (17-03-2015 for Belarus and Ukraine, 1-04-2015 for China) and displaying summaries in the EUTP period by dose were not significant. Therefore, the AEs were combined for bosentan bid. and tid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The main objective of exceptional use treatment period of FUTURE 3 extension was to provide patients with bosentan beyond 12-month treatment period of FUTURE 3 extension. No formal hypothesis was formulated therefore results were exploratory. |