Clinical Trial Results:
A prospective, multicenter, open-label extension of FUTURE 3 to assess the safety, tolerability and efficacy of the pediatric formulation of bosentan two versus three times a day in children with pulmonary arterial hypertension
Summary
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EudraCT number |
2010-021793-12 |
Trial protocol |
DE HU CZ FR NL ES IT PL Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
13 Aug 2014
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Results information
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Results version number |
v2 |
This version publication date |
27 Jul 2016
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First version publication date |
12 Apr 2015
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Other versions |
v1 , v3 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-052-374
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01338415 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd., clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Scientific contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd., clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Sep 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Aug 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety, tolerability and efficacy of the pediatric formulation of bosentan two versus three times a day in children with pulmonary arterial hypertension (PAH).
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Protection of trial subjects |
This clinical study was designed and conducted in accordance with the ICH Harmonized Tripartite Guidelines for GCP, with applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, the US CFR Title 21, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki.
Only patients who performed the end of study assessments of the FUTURE 3 core study, who tolerated bosentan 32 mg dispersible tablets (pediatric formulation) during the core study and for whom continuation of bosentan treatment was considered beneficial by the investigator, were offered the oppurtunity to participate in the FUTURE 3 Extension trial.
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Background therapy |
Patients receiving the commercial formulation of bosentan before entering the FUTURE 3 core study had to stop it and instead take the study drug (pediatric formulation of bosentan). Previous therapies for PAH were allowed at a stable regimen | ||
Evidence for comparator |
not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
08 Mar 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 3
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Worldwide total number of subjects |
64
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EEA total number of subjects |
23
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
21
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Children (2-11 years) |
43
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
58 out of 64 patients randomized in the FUTURE 3 core study were enrolled in the FUTURE 3 extension study. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Treatment groups assigned at randomization of FUTURE 3 core study (AC-052-373) were continued in the extension study (AC-052-374). | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall period (core+extension)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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bosentan 2mg/kg b.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bosentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-050088
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally twice a day (morning and evening)
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Arm title
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bosentan 2mg/kg t.i.d. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
bosentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-050088
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally three times a day (morning, afternoon and evening)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
bosentan 2mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
all treated set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
"All Randomized" analysis set includes all patients assigned to a study treatment in FUTURE 3. The "All
Treated" analysis set comprised all patients in the FUTURE 3 core study who received at least one dose
of the study drug. Because the same patients were included in the "All randomized " and the "All
Treated" analysis sets, only the "All Treated analysis set was used.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan twice daily (morning and evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | ||
Reporting group title |
bosentan 2mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
Patients received 2 mg/kg bosentan 3 times a day (morning, afternoon, evening) during the FUTURE 3 core period and continued with the same dose regimen during the extension period | ||
Subject analysis set title |
all treated set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
"All Randomized" analysis set includes all patients assigned to a study treatment in FUTURE 3. The "All
Treated" analysis set comprised all patients in the FUTURE 3 core study who received at least one dose
of the study drug. Because the same patients were included in the "All randomized " and the "All
Treated" analysis sets, only the "All Treated analysis set was used.
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End point title |
Not applicable [1] | ||||||
End point description |
no primary endpoint was defined. As it is an exploratory study, all efficacy endpoints were considered as exploratory endpoints
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
not applicable
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Not applicable because no primary efficacy endpoint was defined |
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Notes [2] - not applicable (no primary endpoint defined) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline up to 18 months of treatment in Their World Health Organization (WHO) Functional Classification (FC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is the change from baseline up to 18 months of treatment with bosentan over FUTURE 3 core and extension studies in WHO FC.
Baseline was defined as the last valid assessment performed prior to first study drug intake in the FUTURE 3 core study.
The WHO FC indicates the severity of Pulmonary Arterial Hypertension: class I (none) to class IV (most severe).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 18 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline up to 18 months of treatment in the global clinical impression scale (GCIS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is the change from baseline up to 18 months of treatment with bosentan over FUTURE 3 core and extension studies in GCIS as assessed by both the physician and parents or legal representatives independently.
Baseline was defined as the last valid assessment performed prior to first study drug intake in the FUTURE 3 core study.
The GCIS is a scale used to rate the patient’s current overall clinical condition (“Very Good”, “Good”, “Neither Good or Bad”, “Bad”, and “Very Bad”).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to 18 months
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Notes [3] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 28 at Month 12, 19 at Month 18 [4] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 23 at Month 12, 18 at Month 18 [5] - No imputation performed; number of subjects analyzed = 41 at Month 12, 37 at Month 18 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) worsening components | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients with PAH progression events (death, lung transplant or hospitalization due to PAH progression, initiation of new therapy for PAH or new/worsening right heart failure) up to the last day of treatment + 7 days in the two treatment groups.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to end of treatment + 7 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) progression time | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates for PAH worsening defined by time to any components of PAH progression (death, lung transplant, hospitalization due to PAH progression, initiation of new therapy for PAH or new / worsening right heart failure) in the 2 treatment groups
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to end of treatment + 7 days
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Notes [6] - patients at risk: n=23 at Month 12, n=5 at Month 18 [7] - patients at risk: n=23 at Month 12, n=5 at Month 18 [8] - patients at risk n=46 at Month 12, n=10 at Month 18 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates for overall survival defined by the time to death due to any cause up to end of study (Month 18 survival follow-up) in the 2 treatment groups.
Patients still alive at the time of the analysis were censored using their last contact date.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to the Month 18 survival follow-up
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Notes [9] - patients at risk = 17 [10] - patients at risk = 13 [11] - patients at risk = 30 |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From baseline up to end of treatment (and up to additional 60 days for serious adverse events)
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events (AEs) and deaths are reported cumulatively for both AC-052-373 and AC-052-374 (FUTURE 3 core & extension). Serious AEs with fatal outcome are not mutually exclusive (One death can be linked to more than one Serious AE). 5% threshold applied to total and individual frequent AEs.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
bosentan 2mg/kg t.i.d.
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Reporting group description |
2 mg/kg bosentan was administered 3 times a day for a cumulative mean (± SD) duration of 60.4 ± 4.20 weeks (FUTURE 3 core + extension studies) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
bosentan 2mg/kg b.i.d.
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Reporting group description |
2 mg/kg bosentan was administered twice daily for a cumulative mean (± SD) duration of 64.1 ± 3.38 weeks (FUTURE 3 core + extension studies) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |