| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stress urinary incontinence (SUI) of moderate severity(Grade 2 and Grade 3) in female patients. |
| Incontinenza urinaria da stress (IUS) di severità moderata (Grado 2 e Grado 3) in pazienti di sesso femminile. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stress urinary incontinenece is the loss of a small amounts of urine associated with movements that increase pressure and thus increase pressure of the bladder. |
| L'incontinenza urinaria da stress è la perdita di piccole quantità di urina associata a movimenti che aumentano la pressione a livello della vescica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066218 |
| E.1.2 | Term | Stress urinary incontinence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038359 |
| E.1.2 | Term | Renal and urinary disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to show superiority of skeletal muscle derived cells (SMDCs) over placebo in female patients with SUI. |
| L'obiettivo principale è dimostrare la superiorità di SMDCs rispetto al placebo in pazienti di sesso femminile affette da Incontinenza urinaria da stress. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| no secondary objectives |
| nessuno |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patients of ≥ 18 years of age, 2. Graded as moderate SUI at the screening visit, according to the classification based on the short-pad test of Hahn and Fall (1991): Grade 2 (2 - 10 mL leakage) or Grade 3 (11 - 50 mL leakage), 3. Diagnosed with SUI, confirmed by ambulatory urodynamic testing (filling cystometry) at screening. Patients will be included only in case of: • missing detrusor overactivity, i.e. involuntary detrusor contraction with a pressure <15 cm H2O, • a cystometric capacity >300 mL, • compliance of >25 mL/cm H2O, • post void residual urine <50 mL, • no or low hypermobility of the urethra with Valsalva Q-tip <30°, • ability to void urine spontaneously, 4. The SUI diagnosis has to be based on the patient’s medical history (including anamnestic complaints of involuntary leakage on effort or exertion or on sneezing or coughing) and a positive cough test (fixed volume) at the screening visit, 5. History of inefficient, insufficient, and/or refused pelvic Study Synopsis (Version 3.04.0) Study Code: IC-01-01-05-004 EudraCT No.: 2010-021871-10 4 of 8 floor muscle training (PFMT), 6. Patients who have a negative urine test (dipstick) at Visit 0Screening, 7. Patients willing and able to comply with the study procedures, 8. Patients who are mentally competent and able to understand all study requirements, 9. Patients must agree to read and sign the informed consent form prior to any study-related procedures, 10. Female patients of childbearing potential willing to use acceptable methods of contraception (birth control pills, barriers, or abstinence). INTERIM INCLUSION CRITERION: Patients with an IEF of at least 12 within the last 7 days prior to the visits Visit-1 and Visit 0 baseline (as evaluated from the patient’s micturition diary at Visit -1) and with an I-QoL ≤ 65 as evaluated at Visit-1 and Visit 0 from the I-QoL questionnaire |
| 1. Pazienti di età > 18 anni, 2. IUS di grado moderato alla visita di screening, secondo la classificazione basata sullo short-pad test di Hahn & Fall (1991): Grado 2 (perdita di 2 - 10 mL) o Grado 3 (perdita di 11 - 50 mL), 3. Diagnosi di IUS, confermata da test urodinamico ambulatoriale (cistometria di riempimento) allo screening. Le pazienti verranno incluse solamente in caso di : • assenza di iperattività del detrusore, vale a dire di contrazione involontaria del detrusore in presenza di pressione <15 cm H2O • capacità cistometrica >300 mL, • compliance di >25 mL/cm H2O, • residuo urinario post minzione <50 mL, • ipermobilità dell’uretra bassa o assente con Q-tip Valsalva <30°, • capacità di minzione spontanea. 4. La diagnosi di IUS deve essere basata sulla storia medica della paziente (comprese le segnalazioni anamnestiche di perdita involontaria sotto sforzo o sotto esercizio o a seguito di starnuti o colpi di tosse) e su un test della tosse (volume fisso) positivo alla visita di screening 5. Storia di allenamento della muscolatura pelvica [ pelvic floor muscle training (PFMT) ] inefficiente, insufficiente e/o di rifiuto dello stesso 6. Pazienti con test delle urine (dipstick) negativo allo Screening, 7. Pazienti che esprimono la volontà e sono in grado di seguire le procedure dello studio, 8. Pazienti mentalmente competenti e in grado di comprendere tutti i requisiti dello studio, 9. Le pazienti devono accettare di leggere e firmare il modulo di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi procedura connessa allo studio, 10. Pazienti di sesso femminile potenzialmente in grado di avere figli disposte a ricorrere a metodi contraccettivi accettabili (pillola anticoncezionale, metodi barriera o astinenza). CRITERIO INTERMEDIO DI INCLUSIONE: Pazienti con un IEF di almeno 12 negli ultimi 7 giorni precedenti le visite Visita -1 e Visita 0 (come valutato dal diario della minzione del paziente) e con un punteggio di I-QdV ≤ 65 come valutato alla Visita-1 e Visita 0 dal questionario I-QdV. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Pelvic organ prolapse > Stage I [International Continence Society (ICS) -Classification: the most distal portion of the prolapse is 1cm or less proximal to or distal to the plane of the hymen] detected during the last 12 months prior to patient inclusion in the study, 2. Patients who have a medical history of uncontrolled overactive bladder (OAB) or urinary incontinence other than SUI (including anamnestic complaints on involuntary urine leakage accompanied by or immediately preceded by urgency, not stress induced), 3. Patients who have undergone a surgery in pelvis minor due to cancer, 4. Patients who have undergone any surgery for SUI, i.e. midurethral slings, bulking agents, 5. Patients diagnosed with human immunodeficiency virus (HIV), acute or chronic viral hepatitis HCV, acute viral hepatitis HBV, and/or active Syphilis, 6. Patients diagnosed with any kind of skeletal muscle disease, 7. Patients who, according to the clinical judgment of the investigator, are not suitable for this study, 8. Patients who are currently participating or have participated in another clinical trial (testing medical device or drug) within 30 days prior to the study begin Study Synopsis (Version 3.04.0) Study Code: IC-01-01-05-004 EudraCT No.: 2010-021871-10 5 of 8 or have previously participated in the current clinical study, 9. Patients who are pregnant, lactating, or intending pregnancy during the study, and those of childbearing potential who are not willing to use acceptable methods of contraception (birth control pills, barriers, or abstinence), 10. Patients with uncontrolled diabetes mellitus type I or II or suffering from diabetic peripheral neuropathic pain, 11. Patients with compromised immune systems, 12. Patients complaining about symptoms of acute cystitis or urethritis at Visit 0, 13. Patients who had previously undergone radiation of the pelvis, 14. Patients with coagulopathy and/or currently being under treatment with anticoagulant drugs. However, if the anticoagulant therapy may be changed to heparin treatment prior to the therapy, the patients can be included into the study, 15. Patients with chronic pelvic pain or complaining about pelvic pain syndrome and/or dyspareunia, 16. Patients suffering from major depressive disorders, and/or generalized anxiety disorders, 17. Patients with a history of: duloxetine treatment within a period of 6 months prior to patient inclusion, 18. Patients with severe myocardial disorders or irregular pulse, and those with an artificial pacemaker, 19. Patients depending on the sponsor, CRO, or the investigator (e.g. employees, relatives, etc.), 20. Patients with a malignant disease not in remission for 5 years or more, 21. Patients with any persistent chronic bacterial infections as well as local infections as indicated by a clinically relevant increase in C-reactive protein (CRP) (i.e. > 35 mg/mL) and confirmed by bacteriological analysis, 22. Patients with known hypersensitivity to any component of the product (autologous cells, ringer’s lactate, human serum albumin, dimethylsulfoxid (DMSO), bovine serum albumin, fibroblast growth factor). INTERIM EXCLUSION CRITERION: Patients with diarrhea at time of procurement (Visit -1). |
| 1. Prolasso degli organi pelvici > stadio I [Classificazione International Continence Society (ICS) : la porzione più distale del prolasso si trova a 1 cm o meno a livello prossimale o distale rispetto al piano dell'imene] rilevato negli ultimi 12 mesi precedenti l'inclusione della paziente nello studio. 2. Pazienti che presentano storia medica di iperattività della vescica (OAB) non controllata o di incontinenza urinaria diversa dalla IUS (comprese segnalazioni anamnestiche di perdita involontaria di urine accompagnata o immediatamente preceduta da urgenza non indotta da stress) 3. Pazienti sottoposte a chirurgia pelvica minore dovuta a tumore. 4. Pazienti sottoposte a chirurgia di qualsiasi genere in relazione alla IUS, vale a dire bendaggi mediouretrali, agenti riempitori (bulking), 5. Pazienti con diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), di epatite virale HCV acuta o cronica, di epatite virale HBV acuta o cronica, e/o di sifilide attiva 6. Pazienti con diagnosi di qualsiasi tipo di patologia a carico della muscolatura scheletrica, 7. Pazienti che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, non siano idonee per questo studio, 8. Pazienti che stiano attualmente partecipando o abbiano partecipato a un'altra sperimentazione clinica (su farmaci o dispositivi medici) nei 30 giorni precedenti l'inizio dello studio o che abbiano in precedenza già partecipato a questo studio clinico, 9. Pazienti incinte, che stanno allattando al seno, o che intendano avviare una gravidanza durante lo studio, o che non intendano utilizzare metodi accettabili di contraccezione (pillola anticoncezionale, metodi barriera o astinenza), 10. Pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato o che soffrano di dolore neuropatico periferico diabetico, 11. Pazienti con sistema immunitario compromesso, 12. Pazienti che lamentino sintomi di cistite o di uretrite acuta, 13. Pazienti sottoposte in precedenza a radiazioni a livello della zona pelvica, 14. Pazienti che presentino coagulopatie e/o siano attualmente in terapia con farmaci anticoagulanti. Tuttavia, qualora sia possibile modificare la terapia anticoagulante passando a eparina prima del trattamento, le pazienti potranno essere incluse nello studio 15. Pazienti con dolore pelvico cronico o che lamentino sindrome pelvica dolorosa e/o dispareunia, 16. Pazienti che presentino disturbi depressivi maggiori e/o disturbi d'ansia generalizzati, 17. Pazienti con storia di terapia con duloxetina nei 6 mesi precedenti l'inclusione della paziente, 18. Pazienti con cardiomiopatie severe o che presentino irregolarità del ritmo cardiaco, e quelle con impianto di pacemaker artificiale, 19. Pazienti che siano dipendenti dallo sponsor, dalla CRO, o dallo sperimentatore (per esempio impiegate, parenti ecc.) 20. Pazienti che presentino patologia maligna non in remissione per un periodo di 5 anni o più lungo, 21. Pazienti affette da qualsivoglia infezione batterica cronica oltre che da infezioni locali, come indicato da un incremento clinicamente rilevante della proteina C-reattiva (CRP) (vale a dire > 35 mg/mL), confermate dall'analisi batteriologica 22. Pazienti con nota ipersensibilità verso uno qualsiasi dei componenti del prodotto (cellule autologhe, ringer lattato, albumina sierica umana, dimetilsolfossido [DMSO], albumina sierica bovina, fattore di crescita dei fibroblasti). CRITERIO INTERMEDIO DI ESCLUSIONE: Pazienti con diarrea al momento del prelievo (Visita-1). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Responder rate; response is defined as a reduction in the IEF of 75% from baseline (Visit 0) to Visit 4. The IEF is calculated as number of incontinence episodes that occurred during 7 days preceding a visit. 2. Change from baseline (Visit 0) to Visit 4 of the SUI complaints measured by the I-QoL sum score. |
| 1. Tasso di responder; la risposta si definisce come una riduzione dell’ IEF del 75% dal basale (Visita 0) alla Visita 4. L’IEF è calcolato come il numero di episodi di incontinenza che si verificano nei 7 giorni precedenti una visita. 2. Variazione delle segnalazioni di IUS dal basale (Visita 0) alla Visita 4, secondo la misurazione del punteggio I-QdV complessivo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| V-1;V0; V2; V3; V4. |
| V-1;V0; V2; V3; V4. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Frequency of responders regarding the IEF score; different definitions of response (reduction by 50% and 90%) will be used, • Change from baseline (Visit 0) in the I-QoL subscale scores, • Change from baseline (Visit 0) in the IEF score, • Change from screening in the short pad-test results, • Change from baseline (Visit 0) in the VAS score, • Investigator’s assessment by the Clinical Global Impression (CGI) score. Standard safety examinations like comparison of routine laboratory measures and frequency, type, intensity, and seriousness of adverse events (AEs) including Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) will be provided |
| Frequenza di responder relativamente al punteggio IEF; Saranno usate diverse definizioni di risposta (riduzione del 50% e del 90%), • Variazioni rispetto al basale Visita 0) dei punteggi delle sottoscale dell’I-QdV, • Variazione rispetto al basale (Visita 0) del punteggio IEF, • Variazione rispetto allo screening dei risultati dello short- pad test, • Variazione rispetto al basale (Visita 0) del punteggio VAS, • Valutazione dello sperimentatore mediante punteggio dell’impressione clinica globale [Clinical Global Impression (CGI)]. Saranno anche disponibili esami standard di sicurezza quali confronto fra parametri di di routine di laboratorio e frequenza, tipo, intensità e serietà degli eventi avversi (EA), comprese eventuali sospette reazioni avverse serie inattese [Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR)] |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Change from baseline in the IEF score: V-1, V0, V2, V3 e V4. - Change from baseline (V0) in the I-QoL subscale scores: V-1, V0, V2, V3 e V4. - Change from screening in the short pad-test results: screening, V2, V3, V4. - Change from baseline (V0) in the VAS score: V-1, V0, V2, V3 e V4. - Investigator's assessment by the Clinical Global Impression (CGI) score: screening, V3, V4. - Standard safety examinations: screening,V0, V1, V1a, V2, V3, V4. |
| - Variazioni dalla baseline relative al punteggio IEF: V-1, V0, V2, V3 e V4. - Variazioni dalla Baseline (V0) nel punteggio della sottoscala in I-QoL:V-1, V0, V2, V3 e V4. - Variazioni dallo screening nei risultati dello short pad-test: screening, V2, V3 e V4. - Variazioni dalla baseline (V0) nel punteggio del VAS:V-1, V0, V2, V3 e V4. -Valutazione dello sperimentatore tramite il punteggio del Clinical Global Impression (CGI): screening, V3, V4. - Valutazioni standard di sicurezza: screening, V0, V1, V1a, V2, V3, V4. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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