Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of ARQ 197 Plus Erlotinib Versus Placebo Plus Erlotinib in Previously Treated Subjects with Locally Advanced or Metastatic, Non-Squamous, Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC)
Summary
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EudraCT number |
2010-022365-10 |
Trial protocol |
HU CZ DE ES IT SE GB DK AT BE |
Global end of trial date |
06 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Mar 2018
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First version publication date |
20 Mar 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ARQ197-A-U302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01244191 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Daiichi Sankyo, Inc.
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Sponsor organisation address |
211 Mt. Airy Road, Basking Ridge, United States, 07920
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Public contact |
Clinical Trial Information, Daiichi Sankyo Development Limited, +44 1753482800, info@dsd-eu.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information, Daiichi Sankyo Development Limited, +44 1753482800, info@dsd-eu.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Nov 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate overall survival (OS) in the intent-to-treat (ITT) subject population defined by this protocol.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the protocol, the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, the International Conference on Harmonisation (ICH) consolidated Guideline E6 for Good Clinical Practice (GCP) (CPMP/ICH/135/95), and applicable regulatory requirement(s). Dose delays and/or reductions were permitted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Jan 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 229
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 101
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 152
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 78
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 67
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Worldwide total number of subjects |
1048
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EEA total number of subjects |
599
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
646
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From 65 to 84 years |
399
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Between Jan 2011 and July 2012, of the 1624 patients screened, 1048 were randomized to treatment and formed the Intent-to-treat (ITT) Population. Results of the interim analysis met the protocol-defined stopping criteria. Protocol amendment 4 allowed only the EGFR mutant subgroup to continue (indicated here as Period 2). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1624 subjects were screened for this study in 23 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Erlotinib plus tivantinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 tivantinib 120 mg tablets twice daily with meals (for a daily dose of 720 mg). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Erlotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Single tablet once daily at least 1 hour before or at least 2 hours after food.
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Investigational medicinal product name |
Tivantinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Three 120 mg tablets twice daily with meals, for a total daily dose of 720 mg.
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Arm title
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Erlotinib plus placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 placebo tablets twice daily with meals. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Erlotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Single tablet once daily at least 1 hour before or at least 2 hours after food.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Three tablets twice daily with meals.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Erlotinib plus tivantinib
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Reporting group description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 tivantinib 120 mg tablets twice daily with meals (for a daily dose of 720 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Erlotinib plus placebo
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Reporting group description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 placebo tablets twice daily with meals. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Erlotinib plus tivantinib
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Reporting group description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 tivantinib 120 mg tablets twice daily with meals (for a daily dose of 720 mg). | ||
Reporting group title |
Erlotinib plus placebo
|
||
Reporting group description |
Patients received 1 commercially available erlotinib 150 mg tablet once daily without food, plus 3 placebo tablets twice daily with meals. |
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End point title |
Overall survival (OS) in Original Intent-to-treat (ITT) Population | ||||||||||||
End point description |
Median length of time patients survived
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
by study completion, within 5 years, 9 months
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Statistical analysis title |
Original ITT - OS Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Erlotinib plus tivantinib v Erlotinib plus placebo
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Number of subjects included in analysis |
1048
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.8086 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [1] - p-value from the stratified log-rank test [adjusting for number of prior therapies, gender, and smoking history using the IXRS (Randomization) data set] provides an overall comparison of the OS survival curves. |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) in the Original ITT Population | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the median PFS times for each treatment group
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
by study completion, within 5 years, 9 months
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Statistical analysis title |
Period 1 Original ITT | ||||||||||||
Comparison groups |
Erlotinib plus tivantinib v Erlotinib plus placebo
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Number of subjects included in analysis |
1048
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [2] - p-value from the stratified log-rank test (adjusting for number of prior therapies, gender, and smoking history using the IXRS data set) provides an overall comparison of the PFS survival curves |
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End point title |
Overall Survival in the EGFR Mutant Subpopulation (ITT) | ||||||||||||
End point description |
Median length of time patients survived who were in the EGFR-mutant sub-population that continued until November 2014
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
by study completion, within 5 years, 9 months
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Statistical analysis title |
EGFR-Mutant Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of EGFR-mutant patients who continued during Amended Protocol 4
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Comparison groups |
Erlotinib plus tivantinib v Erlotinib plus placebo
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Number of subjects included in analysis |
109
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.1013 [3] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - p-value from the stratified log-rank test (adjusting for number of prior therapies, gender, and smoking history) provides an overall comparison of the PFS survival curves |
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End point title |
Progression-Free Survival in the EGFR Mutant Subpopulation (ITT) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the median PFS times for each treatment group
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
by study completion, within 5 years, 9 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment emergent adverse events (TEAEs) were collected until 30 days after completing treatment, within 5 years, 9 months.
TEAEs that occurred more than 30 days after the last dose of study medication are not included unless related to treatment.
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Adverse event reporting additional description |
At each level of summarizing TEAEs, a patient was counted only once if he/she reported one or more adverse events in this older trial. Therefore, the number of events mirrors the number of patients. Relatedness is based on the experimental products placebo and tivantinib only.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Erlotinib plus placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Erlotinib plus tivantinib
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Oct 2010 |
- Revised to require prior platinum-doublet therapy, and clarify eligibility requirements for subjects with prior adjuvant or maintenance therapy
- Specified that subjects who experienced ≥ Grade 3 neutropenia were to be monitored closely throughout study and offered hematopoietic growth factor therapy as per ASCO guidelines. Also, increased frequency of ANC monitoring for Cycles 3+ from every 4 weeks to every 2 weeks for all subjects, not only those receiving CYP 2C19 or CYP 3A4 inhibitors.
- Added precaution for potential of concomitant medications altering gastric pH to affect erlotinib absorption
- Added fluconazole, ticlopidine, rabeprazole, and fluoxetine to list of example CYP 2C19 inhibitors to be used with caution concomitantly
- Clarified that AEs recorded at Screening visit were to include only those AEs occurring after consent was signed
- Removed qualification “if not restricted by local regulation” to require collection of pharmacogenomic data at all sites
- Modified language to specify that hematology testing would be performed for all subjects every 2 weeks rather than every 4 weeks in Cycle 3 and beyond
- Removed limit of precaution to only “strong” CYP 2C19 inhibitors, but clarified limit to precaution for only strong inhibitors of CYP 3A4
- Specified requirement for biomarker testing for tumor MET, EGFR, and KRAS for all subjects, as well as testing for pre- and posttreatment circulating HGF
- Added language specifying data sets and analyses for pharmacogenomic data and PK–pharmacodynamic analyses |
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01 Jun 2011 |
- Added exception for enrollment of subjects with ≤ Grade 2 neuropathy
- Reduced window for prior surgical procedure, prior systemic anti-tumor therapy, and prior radiotherapy from 4 weeks to 3 weeks
- Clarified description of exploratory objectives, endpoints, and analyses with regard to MET status as determined by IHC and FISH. Specifically, the exploratory analysis for evaluating OS and PFS by MET/MET was to be performed using both IHC and FISH analytical methods instead of FISH method only.
- Clarified that either archival or fresh tissue biopsy samples would qualify for study eligibility; documented EGFR and KRAS status must have been from an accredited lab; specified that tissue must be provided to central laboratories for MET analysis even if EGFR, KRAS results were obtained locally
- Noted that EGFR status was required for study eligibility; in the absence of confirmation of a subject’s KRAS status, the subject was to be categorized as “indeterminate” for KRAS
- Added exception to the prohibition of highdose corticosteroids for short-term treatment of COPD or other inflammation exacerbation |
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28 Nov 2012 |
- Revised text to indicate that only subjects with EGFR-mutant disease would be included in survival followup evaluations
- Revised text to indicate that study closure was to be defined as the final subject visit/contact rather than when the pre-specified 735 deaths have occurred
The interim results for this study met the protocol-defined stopping boundary for futility based on overall survival (OS).
After reviewing the interim analysis, the data management committee (DMC) concluded that the study would not meet its primary endpoint of improved OS in the intent to treat (ITT) population, and therefore recommended that the study be stopped early. However, the DMC noted that there was no unexpected safety concern requiring immediate treatment discontinuation, and there was a trend toward improvement in progression free survival (PFS) in the ITT population at the interim analysis. Based upon this result, the data were cut on 15 Dec 2012 for the main study analyses included in the original CSR. Patients receiving clinical benefit were allowed to continue. At the time of the data-cut for the main study analyses, the results for EGFR mutant subgroup, which responds well to erlotinib therapy, were not mature. The clinical trial protocol was amended to allow these subjects to continue with follow-up assessments in order to provide mature results for this subgroup.
The results posted herein incorporate the tables, figures, and listings for the pre-specified data-cut (Nov 2014) for the EGFR mutant subgroup. This clinical study has now been completed and the full database is locked. This record also includes the isolated EGFR mutant data that were collected during the study.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |