Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study Evaluating Epoetin Alfa Versus Placebo in Anemic Patients With IPSS Low- or Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes
Summary
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EudraCT number |
2010-022884-36 |
Trial protocol |
GR IT BG |
Global end of trial date |
07 Jan 2016
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
02 Apr 2017
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First version publication date |
01 Jan 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EPOANE3021
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01381809 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen-Cilag International NV
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Sponsor organisation address |
Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgium, 2340
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Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jan 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the study was to demonstrate that epoetin alfa treatment is better at improving anemia outcome (as evaluated by erythroid response – International Working Group [IWG] 2006 criteria; ie, an increase in hemoglobin by at least 1.5 gram per deciliter (g/dL) or a relevant reduction of red blood cell (RBC) units transfused by an absolute number of at least 4 units every 8 weeks; responses must last at least 8 weeks) in subjects with International Prognostic Scoring System (IPSS) low- or intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS) compared with placebo through Week 24.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the declaration of Helsinki and that are consistent with good clinical practices and applicable regulatory requirements. Safety evaluations were based upon thrombotic vascular events; relapse after hematologic improvement and disease progression, loss of response to study agent, clinical laboratory tests, physical examinations, vital signs. Adverse events (AEs) were assessed throughout the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Sep 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 5
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Worldwide total number of subjects |
130
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EEA total number of subjects |
125
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
14
|
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From 65 to 84 years |
104
|
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85 years and over |
12
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 186 subjects were screened and 130 subjects were randomly assigned to a treatment group (85 subjects to Epoetin Alfa and 45 subjects to Placebo) and 93 subjects have completed the study. Out of them, 26 subjects enrolled in the open label extension phase, of these 10 subjects enrolled after week 24 and 16 subjects enrolled after week 48. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Period 1 (Double Blind)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Epoetin Alfa | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a starting dose of 450 International Unit per kilogram (IU/kg) of Epoetin Alfa (maximum total dose of 40,000 IU) administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Epoetin Alfa
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Investigational medicinal product code |
EPO
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received a starting dose of 450 (IU/kg) of Epoetin Alfa (maximum total dose of 40,000 IU) administered subcutaneously up to Week 48.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a starting dose of a matching volume of placebo were administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to Week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a starting dose of a matching volume of placebo were administered subcutaneously once every week up to Week 48.
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2 (Open Label)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Enrolled After Week 24 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
During the open-label extension phase, 10 subjects were enrolled after week 24 to evaluate the efficacy and safety with starting treatment of Epoetin Alfa. The dose escalation can be done [if no erythroid response was achieved, and the subject’s hemoglobin level was below 11 gram per deciliter (g/dL,) or subject’s hemoglobin level was equal to or greater than 11 g/dL,] to 1050 IU/kg and 787.5 IU/kg] but can not exceed more than 80,000 IU dose at any time during the study period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Epoetin Alfa
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Investigational medicinal product code |
EPO
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received starting treatment of Epoetin Alfa 450 (IU/kg) with maximum dose of 40,000 IU once weekly. The dose escalation can be done [if no erythroid response was achieved, and the subject’s hemoglobin level was below 11 gram per deciliter (g/dL,) or subject’s hemoglobin level was equal to or greater than 11 g/dL,] to 1050 IU/kg and 787.5 IU/kg] but can not exceed more than 80,000 IU dose at any time during the study period.
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Arm title
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Enrolled After Week 48 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
During the open-label extension phase, 16 subjects were enrolled after Week 48 to evaluate the efficacy and safety with continuing on the same dose of Epoetin Alfa as was used during the double-blind treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Epoetin Alfa
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
EPO
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received starting treatment of Epoetin Alfa 450 (IU/kg) with maximum dose of 40,000 IU once weekly. The dose escalation can be done [if no erythroid response was achieved, and the subject’s hemoglobin level was below 11 gram per deciliter (g/dL,) or subject’s hemoglobin level was equal to or greater than 11 g/dL,] to 1050 IU/kg and 787.5 IU/kg] but can not exceed more than 80,000 IU dose at any time during the study period.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The open label extension phase was optional, and only applicable for 3 countries. Hence the number of subjects are not consistent. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Epoetin Alfa
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Reporting group description |
Subjects received a starting dose of 450 International Unit per kilogram (IU/kg) of Epoetin Alfa (maximum total dose of 40,000 IU) administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a starting dose of a matching volume of placebo were administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to Week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Enrolled after Week 24
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 24 and received at least 1 dose of study agent (Epoetin Alfa) during the open label extension phase.
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Subject analysis set title |
Enrolled after Week 48
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 48 and received at least 1 dose of study agent (Epoetin Alfa) during the open label extension phase.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Epoetin Alfa
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Reporting group description |
Subjects received a starting dose of 450 International Unit per kilogram (IU/kg) of Epoetin Alfa (maximum total dose of 40,000 IU) administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a starting dose of a matching volume of placebo were administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no erythroid response in subjects (non-responders)] and up to Week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||
Reporting group title |
Enrolled After Week 24
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Reporting group description |
During the open-label extension phase, 10 subjects were enrolled after week 24 to evaluate the efficacy and safety with starting treatment of Epoetin Alfa. The dose escalation can be done [if no erythroid response was achieved, and the subject’s hemoglobin level was below 11 gram per deciliter (g/dL,) or subject’s hemoglobin level was equal to or greater than 11 g/dL,] to 1050 IU/kg and 787.5 IU/kg] but can not exceed more than 80,000 IU dose at any time during the study period. | ||
Reporting group title |
Enrolled After Week 48
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Reporting group description |
During the open-label extension phase, 16 subjects were enrolled after Week 48 to evaluate the efficacy and safety with continuing on the same dose of Epoetin Alfa as was used during the double-blind treatment. | ||
Subject analysis set title |
Enrolled after Week 24
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 24 and received at least 1 dose of study agent (Epoetin Alfa) during the open label extension phase.
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Subject analysis set title |
Enrolled after Week 48
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 48 and received at least 1 dose of study agent (Epoetin Alfa) during the open label extension phase.
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End point title |
Percentage of Subjects with Erythroid Response at Any Time in the First 24 Weeks During Double Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
Erythroid response was evaluated to demonstrate that epoetin alfa treatment is better at improving anemia outcome (as evaluated by erythroid response – International Working Group [IWG] 2006 criteria; ie, an increase in hemoglobin by at least 1.5 gram per deciliter (g/dL) or a relevant reduction of Red blood cells (RBC) units transfused by an absolute number of at least 4 units every 8 weeks; responses must last at least 8 weeks) in subjects with International Prognostic Scoring System (IPSS) low- or intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS) compared with placebo through Week 24. The modified intent-to-treat (mITT) analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Week 24
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
130
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Percentage of Subjects with Erythroid Response or Relapse at Any Time During Open Label Extension Phase [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
Erythroid response was defined as an increase in hemoglobin by at least 1.5 g/dL (compared to baseline) or a reduction in RBC units transfused by at least 4 units per 8 weeks , compared to the 8 weeks prior to start of treatment. Erythroid response according to IWG 2006 criteria is defined as an erythroid response for a period of at least 8 weeks for the subjects entering the OLE phase after Week 24 (ie, non-responders who received placebo in double-blind treatment phase). Relapse after erythroid response according to IWG 2006 criteria is defined as at least 1 of the following: reduction in hemoglobin by greater than or equal to (>=)1.5 g/dL or transfusion dependence, or at least 50 percent decrement from maximum response levels in granulocytes or platelets. The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 24, week 48 and received at least 1 dose of study agent.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistical analysis has been reported for this endpoint. |
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Notes [2] - 888 indicates- Parameter Relapse was not applicable for subjects enrolled after week 24. [3] - 999 indicates- Parameter erythroid response was not applicable for subjects enrolled after week 48. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Erythroid Response During Double Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (days) was defined by the assessment of the Response Review Committee (RRC) for subjects who responded at any time during the first 24 weeks of the study. The duration of response was defined as the number of days from the date of the week at which the response started until the date of the week the response ended +1 day. The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Erythroid Responders at Week 48 During Double Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
The percentage of responders at Week 48 was calculated using the RRC assessment of erythroid response: the number of subjects who responded at Week 48 divided by the total number of subjects in the given analysis data set for each treatment group. Responders at Week 48 were defined as subjects who were responders at Week 24, continued the study treatment, and maintained their response status through Week 48. The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to First Red Blood Cell (RBC) transfusion During Double Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
The analysis population is subjects with at least one RBC transfusions either in the 8 weeks prior to baseline and/or after randomization. The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
88
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.046 | ||||||||||||
Method |
Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.653
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.999 | ||||||||||||
upper limit |
2.736 |
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End point title |
Transfusion-Free Intervals During Double Blind Phase | ||||||||||||
End point description |
Transfusion-free interval is defined as the time (days) from the last visit date minus baseline date plus 1 minus the number of days with transfusions (day on which 1 or more RBC or whole blood units were transfused). The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 48
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with RBC Units Transfused During Double Blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
8 Weeks Prior to Baseline Visit to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with Erythroid Response at Week 24 Based on RRC and CRF Evaluations During Double Blind Phase | ||||||||||||||||||
End point description |
Erythroid response was evaluated to demonstrate that epoetin alfa treatment is better at improving anemia outcome (as evaluated by erythroid response – International Working Group [IWG] 2006 criteria; ie, an increase in hemoglobin by at least 1.5 gram per deciliter (g/dL) or a relevant reduction of Red blood cells (RBC) units transfused by an absolute number of at least 4 units every 8 weeks; responses must last at least 8 weeks) in subjects with International Prognostic Scoring System (IPSS) low- or intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS) compared with placebo through Week 24. Erythroid Response reported for this endpoint was assessed by Response Review Committee (RRC) and case report form (CRF). The modified intent-to-treat (mITT) analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24
|
||||||||||||||||||
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact test | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact test | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Quality of Life as Measured by Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia/Fatigue (FACT-An) Questionnaire During Double Blind Phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The FACT-An questionaire is used to assess heath-related quality of life (HRQol). It measures the impact of anemia-related symptoms on patient functioning. The overall score range for the FACT-An is 0-188. Higher scores indicate better HRQoL. Patients with higher hemoglobin levels and better performance status reported significantly higher scores on these instruments (including the newly created subscales) than did those with lower hemoglobin levels and poorer performance status. The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment. Here the data value 998, -999 and 999 indicates no data evaluated at specific timepoint for this endpoint. Here, n indicates the number of subjects evaluated at specific timepoint for this endpoint.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 24, Week 48 and up to Early Termination
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Epoetin Alfa
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.884 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon 2-sample test | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis at Early Termination | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.513 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon 2-sample test | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Change From Baseline in Quality of Life as Measured by EuroQol 5-dimension (EQ-5D) Questionnaire During Double Blind Phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D is a patient-completed, multidimensional measure of health related quality of life. The instrument is applicable to a wide range of health conditions and treatments and results in a single index score. Each dimension comprises three levels (no problems, some/moderate problems, extreme problems). A unique EQ-5D health state is defined by combining one level from each of the five dimensions. EQ-5D index values range from -0.59 to 1.00. Higher EQ-5D Index scores represent better health status. The mITT analysis set includes all randomized subjects who received at least 1 dose of study agent and had at least 1 postbaseline efficacy assessment. Here, n indicates the number of subjects evaluated at specific timepoint for this endpoint.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 24, Week 48 and Early Termination
|
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Statistical analysis title |
Statistical analysis -Index Score | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin Alfa v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.66 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon 2-sample test | ||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Duration of Erythroid Response During Open-Label Extension Phase | ||||||||
End point description |
Duration of response (days) for subjects who enrolled after Week 24 was defined by the assessment of the RRC for subjects who responded at any time during the OLE phase. The duration of response (days) was defined as the number of days in the OLE phase from date of response starting week until date of response ending week (ie, date of ending week response – date of starting week response + 1). The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 24, week 48 and received at least 1 dose of study agent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Erythroid Response Relapse for Subjects Enrolled After Week 48 During Open-Label Extension Phase | ||||||||
End point description |
Time to response after erythroid response determined by the RRC defined as the number of days from (date of ending week response - date of starting week response + 1). The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after week 24, week 48 and received at least 1 dose of study agent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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Notes [4] - 13 subjects were observed with no relapse, time for Erythroid Response Relapse is assessed in them. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Red Blood Cell Transfusions During Open-Label Extension Phase | ||||||||||||
End point description |
The safety analysis set includes all randomized subjects who were enrolled after Week 24, Week 48 and received at least 1 dose of study agent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events up to Week 52 | |||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to
possibility of causal relationship. The safety analysis set consists of all subjects who are randomly assigned to a treatment group and received at least 1 dose of study agent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to Week 52
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Epoetin Alfa
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Reporting group description |
Subjects received a Starting dose of 450 International Unit per kilogram (IU/kg) of Epoetin Alfa (maximum total dose of 40,000 IU) administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no Erythroid response in subjects (non-responders) and] and up to Week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a Starting dose of a matching volume of placebo were administered subcutaneously once every week during treatment phase [up to week 24 when no Erythroid response in subjects (nonresponders) and] and up to Week 48 for subjects who have entered in study extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Enrolled after Week 24
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Reporting group description |
During the open-label extension phase, 10 subjects were enrolled after week 24 to evaluate the efficacy and safety with continuing on the same dose of epoetin alfa as was used during the double-blind treatment. The dose escalation can be done [if no erythroid response was achieved, and the subject’s hemoglobin level was below 11 gram per deciliter (g/dL,) or subject’s hemoglobin level was equal to or greater than 11 g/dL,] to 1050 IU/kg and 787.5 IU/kg] but can not exceed more than 80,000 IU dose at any time during the study period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Enrolled after Week 48
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Reporting group description |
During the open-label extension phase, 16 subjects were enrolled after Week 48 to evaluate the efficacy and safety with continuing on the same dose of Epoetin Alfa as was used during the double-blind treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Mar 2012 |
The second amendment (INT-2) was considered substantial and included specification that for all non-responders at Week 24, the treatment code would be broken after the Week 28 assessments. For responders at Week 48, the treatment code would be broken after Week 48, following assessment of response. It was also clarified that blinded study treatment would be administered to all subjects at Week 24, and that blood samples for erythropoietin antibody testing in Week 24 non-responders would be obtained after Week 24 response assessments. Additionally, study inclusion criterion 4 was modified: a maximum hemoglobin concentration of 10.5 gram per deciliter (g/dL) at baseline was deemed acceptable for subjects undergoing Red blood cells (RBC) transfusion between screening and baseline. For inclusion criterion 6, a transfusion requirement of less than or equal to (≤) 4 RBC units over the 8 weeks before randomization was defined. |
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24 Jan 2013 |
The third amendment (INT-3; 24 January 2013) was considered substantial and included a number of changes to the inclusion/exclusion criteria to reduce the burden on subjects and to provide clarifications. Inclusion criteria 2 and 3 were modified to include diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS) and documentation of International Prognostic Scoring System (IPSS) during the screening phase as well as within the 12 weeks previously, but in case of signs of possible disease progression, a bone marrow aspirate/biopsy for diagnosis of primary MDS and an IPSS score were to be obtained during the screening period. In addition, the possibilities for retesting or rescreening were extended for potential subjects who were suitable for the study but temporarily ineligible due to either factors at screening that could be corrected or that were potentially due to fluctuations in laboratory tests. Inclusion criterion 5 was amended to clarify that erythropoietin could be retested. Additional changes allowed the resupply of vitamin B12 and/or folate to potential subjects who had confirmed MDS diagnosis but had B12/folate deficiency at screening. Such subjects could be eligible for study if adequate retested B12/folate levels were demonstrable before randomization. Inclusion criterion 4 was modified further such that the maximum allowable hemoglobin concentration of 10.5 g/dL was also applied to potential subjects who had received RBC transfusions within 2 weeks before screening. Changes to exclusion criteria included clarifications regarding: prior use of approved or experimental agents for the treatment of MDS ; history of uncontrolled hypertension; androgen or corticosteroid use; 2-week period before screening for prior treatment for neutropenia; and history of heart disease before screening. A new criterion was added to exclude patients who were receiving iron chelation therapy for greater than or equal (≥) 6 months at screening for iron overload caused by blood transfusion. |
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19 Feb 2013 |
The local Country-specific protocol amendments that were considered were implemented in Germany (12th Feb 2013), Bulgaria (19th Feb 2014), and Greece (15th Feb 2013). The amendments provided an optional open-label treatment phase and were implemented in Germany, Bulgaria, and Greece. Non-responders at Week 24 who received placebo in the double-blind phase and responders at Week 48 who received epoetin alfa in the treatment extension phase could receive open-label epoetin alfa for up to 6 months after the end of the main double-blind study phase (Germany and Greece) or until up to 1 year after the last subject had enrolled in the open-label treatment phase (Bulgaria). The key aspects and results of the open-label treatment phase will be reported separately. Additionally, a local protocol amendment indicated that measurement of iron-binding capacity was optional in Germany, consistent with local clinical practice. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |