| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with operable HER2-positive primary breast cancer |
| Pazienti affetti da carcinoma della mammella primitivo HER2-positivo operabile. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed with primary breast cancer that is HER2-positive |
| Pazienti con carcinoma della mammella primitivo invasivo neodiagnosticato e HER2-positivo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare invasive disease-free survival (IDFS) in patients with HER2- positive breast cancer randomized to chemotherapy plus one year of trastuzumab plus placebo or chemotherapy plus one year of trastuzumab plus pertuzumab. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS, Invasive Disease-Free Survival) in pazienti affetti da carcinoma della mammella HER2-positivo randomizzati a ricevere chemioterapia più un anno di trastuzumab più placebo oppure chemioterapia più un anno di trastuzumab più pertuzumab. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare invasive disease-free survival including second non-breast cancers, disease-free survival (DFS), overall survival (OS), recurrencefree interval (RFI), distant recurrence-free interval (DRFI), cardiac safety, overall safety and health-related quality of life (HRQL) in the two treatment arms. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da malattia invasiva, inclusi secondi tumori non della mammella, sopravvivenza libera da malattia (DFS, Disease-Free Survival), sopravvivenza globale (OS, Overall Survival), intervallo libero da recidiva (RFI, Recurrence-Free Interval), intervallo libero da recidiva a distanza (DRFI, Distant Recurrence-Free Interval), sicurezza cardiaca, sicurezza complessiva e qualità di vita correlata alla salute (HRQL, Health-Related Quality of Life) nei due bracci di trattamento. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:PK subst 1
Date:2011/06/20
Title:A pharmacokinetic substudy in association with the phase III, randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled trial APHINITY (BIG 4-11/BO25126/TOC4939G) to evaluate pharmacokinetics and potential drug-drug interactions in patients with early breast cancer.
Objectives:Primary Objectives: – To characterize the steady-state PK of pertuzumab in patients with HER2- positive EBC. – To characterize the potential of a PK drug-drug interaction of trastuzumab on the pharmacokinetics of pertuzumab when administered in combination with an EBC chemotherapy regimen. – To characterize the potential of a PK drug-drug interaction of pertuzumab on the pharmacokinetics of trastuzumab when administered in combination with an EBC chemotherapy regimen. – To characterize the potential of a PK drug-drug interaction of pertuzumab (in combination with trastuzumab) on the pharmacokinetics of paclitaxel and carboplatin. Exploratory Objectives: – To compare the steady-state concentrations of pertuzumab when administered as adjuvant treatment in EBC patients to data obtained previously in women with MBC. – To compare the steady-state concentrations of trastuzumab when administered as adjuvant treatment in EBC patients to data obtained previously in women with EBC. – To perform an exploratory analysis of exposure-effect relationships.
|
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:PK subst 1
Data:2011/06/20
Titolo:Sottostudio di farmacocinetica in associazione con lo studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo APHINITY (BIG 4-11/BO25126/TOC4939G) per la valutazione della farmacocinetica e delle interazioni farmacologiche potenziali in pazienti affetti da carcinoma della mammella in stadio precoce
Obiettivi:Obiettivi Primari: - Caratterizzare lo steady-state di pertuzumab in pazienti affetti da carcinoma della mammella HER-2 allo stadio precoce - Caratterizzare la potenziale interazione di trastuzumab sulla farmacocinetica di pertuzumab quando somministrati in combinazione al regime chemioterapico nel carcinoma della mammella allo stadio precoce; - Caratterizzare la potenziale interazione di pertuzumab sulla farmacocinetica di trastuzumab quando somministrati in combinazione al regime chemioterapico nel carcinoma della mammella allo stadio precoce; - Caratterizzare la potenziale interazione di pertuzumab (in combinazioone con trastuzumab)sulla farmacocinetica di paclitaxel e carboplatino. Obiettivi esplorativi: - Confrontare le concentrazioni di pertuzumab, quando somministrato come terapia adiuvante in pazienti affetti da carcinoma della mammella allo stadio precoce, con i dati ottenuti precedentemente in donne con carcinoma della mammella metastatico; - Confrontare le concentrazioni di trastuzumab quando somministrato come terapia adiuvante in pazienti affetti da carcinoma della mammella allo stadio precoce, con i dati ottenuti precedentemente in donne con carcinoma della mammella allo stadio precoce; - Eseguire un'analisi esplorativa di correlazione esposizione-effetto.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Age ≥ 18 years. 2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1. 3. Non-metastatic operable primary invasive carcinoma of the breast that is: a) Histologically confirmed; b) Adequately excised: • Patients must have undergone either a total mastectomy or breast conserving surgery. • For patients who undergo conservative surgery, the margins of the resected specimen must be histologically free of invasive tumor and ductal carcinoma in situ (DCIS) as determined by the local pathologist. If pathologic examination demonstrates tumor at the line of resection,additional operative procedures may be performed to obtain clear margins. If tumor is still present at the resected margin after re-excision(s), the patient must undergo total mastectomy to be eligible.Patients with margins positive for lobular carcinoma in situ (LCIS) are eligible without additional resection. • For patients who undergo mastectomy, marginsmust be free of gross residual tumor. Patients with microscopic positive margins are eligible (see radiation therapy requirements). c) pTNM staging: Pathological classification of regional lymph nodes:micrometastases (tumor deposits > 0.2 mm) are considered pN1, but isolated tumor cells (ITC) are considered pN0. • For patients with node-positive disease (pN ≥ 1),any pT except T0. • For patients with node-negative disease (pN0): o Tumor size must be > 1.0 cm OR o For tumor size between > 0.5 cm and ≤ 1.0 cm, at least one of the following features must be present: histologic/nuclear grade 3 OR negative for ER and PgR OR age < 35 years. o Enrollment of patients with node negative tumors ≤ 1.0 cm will be limited to < 10% of the total number of randomized patients. • For multifocal (the presence of two or more tumor foci within a single quadrant of the breast) or multicentric disease (the presence of two or more tumor foci within different quadrants of the same breast), the size of the largest invasive tumor is to be used to determine T stage. • Patients with synchronous bilateral invasive disease are eligible so long as both lesions are HER2-positive. 4. Known hormone receptor status (estrogen receptor [ER] and progesterone receptor [PgR]). 5. The interval between definitive surgery for breast cancer and randomization must be at least 3 weeks but no more than 7 weeks and the patient must be willing and able to start treatment within 1 week of randomization. 6. Baseline LVEF ≥ 55% measured by echocardiography(preferred) or MUGA scan. 7. Women of childbearing potential and male participants with partners of childbearing potential must agree to use a “highly-effective”, non-hormonal form of contraception or two “effective” forms of non-hormonal contraception by the patient and/or partner. Contraception must continue for the duration of study treatment and for at least 6 months after the last dose of study treatment. |
| 1.Età >/= 18 anni; 2.Punteggio del performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1; 3.Carcinoma della mammella primitivo, invasivo, non metastatico e operabile che sia stato: a) Istologicamente confermato; b) Adeguatamente asportato: •I pazienti devono essere stati sottoposti a mastectomia totale o a chirurgia mammaria conservativa (nodulectomia). •Per i pazienti sottoposti a nodulectomia, i margini del campione resecato devono essere istologicamente liberi da tumore invasivo e da carcinoma duttale in situ (DCIS, Ductal Carcinoma In Situ), secondo il parere del patologo locale. Qualora l'esame patologico rivelasse un tumore alla linea di resezione, è consentito effettuare ulteriori procedure chirurgiche per ottenere margini puliti. Se il tumore è ancora presente al margine resecato dopo una nuova escissione, il paziente dovrà essere sottoposto a mastectomia per risultare eleggibile. I pazienti con margini positivi al carcinoma lobulare in situ (LCIS, Lobular Carcinoma In Situ) sono da ritenersi eleggibili senza necessità di ulteriore resezione. •Nei pazienti sottoposti a mastectomia i margini devono essere liberi da residui tumorali evidenti. I pazienti con margini microscopici positivi sono da ritenersi eleggibili (vedere requisiti relativi alla radioterapia). c) Stadiazione pTNM: Classificazione patologica dei linfonodi regionali: le micrometastasi (depositi tumorali > 0,2 mm) sono considerate pN1, ma le cellule tumorali isolate (ITC, Isolated Tumor Cells) sono considerate pN0. •Per i pazienti con malattia linfonodale positiva (pN>/=1), qualsiasi pT tranne T0. •Per i pazienti con malattia linfonodale negativa (pN0), oLa massa tumorale deve essere >1,0 cm OPPURE oPer una massa tumorale compresa tra > 0,5 cm e ≤1,0 cm, deve essere presente almeno una delle seguenti caratteristiche: grado istologico/nucleare 3 OPPURE negatività di ER e PgR OPPURE età <35 anni. oL'arruolamento di pazienti con tumori con linfonodi negativi > 1,0 cm sarà limitata a < 10% del numero totale dei pazienti randomizzati. •Per malattie multifocali (la presenza di due o più focolai tumorali in un singolo quadrante della mammella) o malattie multicentriche (la presenza di due o più focolai tumorali in diversi quadranti della stessa mammella), per stabilire lo stadio T si dovrà utilizzare la dimensione del tumore invasivo più ampio. •I pazienti con malattia bilaterale sincrona sono da ritenersi eleggibili a condizione che entrambe le lesioni siano HER2-positive. 4.Stato dei recettori ormonali noto (recettore per gli estrogeni [ER] e recettore progestinico [PgR]). 5.L'intervallo tra la chirurgia definitiva per il carcinoma della mammella e la randomizzazione dovrà essere di almeno 3 settimane, ma non più di 7 settimane e il paziente dovrà essere disposto ed in grado di iniziare il trattamento entro 1 settimana dalla randomizzazione. 6.Valore basale di LVEF>/=55%, misurato mediante ecocardiogramma (preferibilmente) o scansione MUGA. 7.Le donne potenzialmente fertili ed i pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertili, dovranno acconsentire all’utilizzo di un metodo contraccettivo non ormonale ''altamente efficace'' oppure di due metodi contraccettivi non ormonali ''efficaci''. La contraccezione dovrà proseguire per tutta la durata del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. History of any prior (ipsi- and/or contralateral) invasive breast carcinoma. 2. History of non-breast malignancies within the 5 years prior to study entry*, except for the following: carcinoma in situ of the cervix, carcinoma in situ of the colon, melanoma in situ, and basal cell and squamous cell carcinomas of the skin (*malignancies occurring more than 5 years prior to study entry are permitted if curatively treated with surgery alone). 3. Any “clinical” T4 tumor as defined by TNM, including inflammatory breast cancer. 4. Any node-negative tumor ≤ 0.5 cm regardless of other risk factors. 5. Any previous systemic chemotherapy (eg, neo-adjuvant or adjuvant) for cancer OR radiation therapy for cancer: – Patient with a past history of DCIS and/or LCIS are not allowed to enter the study if they have received any form of systemic therapy for its treatment; OR radiation therapy to the ipsilateral breast where invasive cancer subsequently develops. – Patients who had their DCIS/LCIS treated with surgery only are allowed to enter the study. – High risk patients who have received chemoprevention drugs in the past are not allowed to enter the study. 6. Prior use of anti-HER2 therapy (eg, lapatinib, neratinib or other tyrosine kinase inhibitors [TKIs]) for any reason or other prior biologic or immunotherapy for cancer. 7. Concurrent anti-cancer treatment in another investigational trial, including hormone therapy, bisphosphonate therapy and immunotherapy. 8. Serious cardiac illness or medical conditions. 9. Pregnant, lactating or women of childbearing potential without a negative pregnancy test (serum), within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used. |
| 1. Anamnesi di precedente carcinoma mammario invasivo di qualsiasi tipo (ipsilaterale o controlaterale). 2. Anamnesi di neoplasie non mammarie nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio*, ad eccezione delle seguenti: carcinoma cervicale in situ, carcinoma del colon in situ, melanoma in situ e carcinoma cutaneo a cellule basali e carcinoma cutaneo a cellule squamose (*le neoplasie che si sono manifestate più di 5 anni prima dell'ingresso nello studio sono consentite se trattate in modo curativo con la sola chirurgia). 3. Qualsiasi tumore T4 “clinico”, definito dal TNM, incluso carcinoma della mammella infiammatorio. 4. Qualsiasi tumore con linfonodi negativi di dimensione ≤0,5 cm, a prescindere da altri fattori di rischio. 5.Qualsiasi precedente chemioterapia sistemica (p.es. neoadiuvante o adiuvante) per neoplasie OPPURE terapia radiante per neoplasie. –I pazienti con anamnesi di DCIS e/o LCIS non possono essere ammessi nello studio se hanno ricevuto una forma qualsiasi di terapia sistemica per il loro trattamento; OPPURE terapia radiante alla mammella ipsilaterale dove si è successivamente sviluppato il tumore. –Ai pazienti con pregresso DCIS/LCIS trattato mediante sola chirurgia è consentito l'ingresso nello studio. –Ai pazienti ad alto rischio, sottoposti in passato a chemioterapia preventiva, non è consentito l'ingresso nello studio. 6. Precedente utilizzo di terapia anti-HER2 (p.es. lapatinib, neratinib o altri inibitori delle tirosin-chinasi,TKI) per ragioni qualsiasi o altra precedente terapia biologica o immunoterapia di tipo oncologico. 7. Concomitante trattamento antineoplastico in un altro studio sperimentale, inclusa terapia ormonale, terapia con bifosfonati e immunoterapia. 8. Gravi patologie cardiache o condizioni mediche. 9. Donne in gravidanza o in allattamento o donne potenzialmente fertili in mancanza di test di gravidanza negativo (sul siero) nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, a prescindere dal metodo di contraccezione utilizzato. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the trial is Invasive Disease-Free Survival (IDFS). It is a composite endpoint which is defined as the time from randomization until the date of the first occurrence of one of the following events: • Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (ie, an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); • Ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (ie, an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall and/or skin of the ipsilateral breast); • Distant recurrence (ie, evidence of breast cancer in any anatomic site – other than the two abovementioned sites – that has either been histologically confirmed or clinically diagnosed as recurrent invasive breast cancer); • Contralateral invasive breast cancer; • Death attributable to any cause including breast cancer, non-breast cancer or unknown cause (but cause of death should be specified if at all possible). |
| L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS, Invasive Disease-Free Survival). E' un endpoint composite definito come il tempo intercorso tra la randomizzazione e data della prima manifestazione di uno dei seguenti eventi: • Recidiva di carcinoma della mammella ipsilaterale invasivo (un carcinoma della mammella che coinvolge lo stesso parenchima mammario della lesione primaria originaria); • Recidiva di carcinoma della mammella locoregionale ipsilaterale invasivo (un carcinoma della mammella invasivo con coinvolgimento di ascelle, linfonodi regionali, parete toracica e/o cute della mammella ipsilaterale); • Recidiva a distanza (evidenza di carcinoma della mammella in qualsiasi sede anatomica diversa dai due siti sopra menzionati, istologicamente confermata o clinicamente diagnosticata come carcinoma della mammella invasivo recidivante); • Carcinoma della mammella invasivo controlaterale; • Decesso attribuibile a una qualsiasi causa, inclusi carcinoma della mammella, tumore non mammario o causa non nota (ma dove possibile la causa del decesso dovrà essere specificata). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis will take place when approximately 379 IDFS events have occurred. |
| L'analisi finale verrà effettuata quando si saranno verificati approssimativamente 379 eventi di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS, Invasive Disease-Free Survival). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints of the present trial include OS (overall survival), DFS(disease-free survival), IDFS(invasive disease-free survival) including second primary non-breast cancer, RFI (recurrencefree interval) and DRFI (distant recurrence-free interval). Additionally, cardiac and overall safety, as well as quality of life will be evaluated |
| L'endpoint secondario di efficacia di questo studio include la sopravvivenza globale(OS, Overall Survival), la sopravvivenza libera da malattia(DFS, Disease-Free Survival), la sopravvivenza libera da malattia invasiva(IDFS, Invasive Disease-Free Survival),inclusi secondi tumori non della mammella, l'intervallo libero da recidiva (RFI, Recurrence-Free Interval), e l'intervallo libero da recidiva a distanza (DRFI, Distant Recurrence-Free Interval). Verrà inoltre valutata la sicurezza cardiaca, la sicurezza complessiva e la qualità di vita correlata alla salute. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary variables will be analyzed in a similar manner as the primary endpoint to compare the two treatment arms, estimate 3-year event rates (5-year event rates for OS). An event driven OS analysis is planned when 640 deaths have occurred, estimated to be around nine and a half years after last patient randomized. Assuming the primary analysis for IDFS occurs after 379 events then the first OS analysis will be made available at this time (estimated to be 4 to 5 years after the first patient is randomized). Two subsequent interim analyses of OS will be performed approximately 2.5 and 5 years later, with the final eventdriven OS analysis defined above. |
| Le variabili secondarie saranno analizzate in maniera analoga a quella utilizzata per endpoint primario per stimare il tasso di eventi a 3 anni(per la OS è pianificata l'analisi del tasso di eventi a 5 anni)per ciascun braccio di trattamento.Un'analisi OS basata sugli eventi è pianificata quando si verificheranno 640 eventi di morte,stimata ca.9,5 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paz.Assumendo che l'analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS)venga effettuata dopo 379 eventi,allora la prima analisi OS si renderà disponibile nello stesso momento(si stima 4-5 anni dopo la randomizzazione del primo paz).Due successive interim analisi di OS verranno eseguite ca. 2,5 e 5 anni dopo, con l'analisi OS basata sugli eventi finale sopra definita. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 288 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| El Salvador |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Panama |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will formally end approximately 10 years from the date the last patient is randomized into the study providing the study objectives have been met by this time. This may or may not coincide with the time of the event-driven Overall Survival analysis, depending on the event rate. |
| Lo studio finirà formalmente ca.10 anni dalla data dell'ultimo paz. arruolato nello studio, dimostrando che entro questo temine gli obiettivi dello studio sono stati raggiunti. Questo può non coincidere con il tempo dell'an OS basata sugli eventi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 151 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 151 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
