Clinical Trial Results:
A Randomized Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Comparison of Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Placebo Versus Chemotherapy Plus Trastuzumab Plus Pertuzumab as Adjuvant Therapy in Patients with Operable HER2-Positive Primary Breast Cancer
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Summary
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EudraCT number |
2010-022902-41 |
Trial protocol |
GB HU CZ ES FR IE SE DK SI NL BE SK AT IT BG |
Global end of trial date |
28 Nov 2024
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
26 Nov 2025
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First version publication date |
22 Dec 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BO25126
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01358877 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Genentech protocol code: TOC4939g, Breast International Group: BIG 4-11 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd.
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, 4058
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., F. Hoffmann-La Roche, Ltd., +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., F. Hoffmann-La Roche, Ltd., +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Nov 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Dec 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Nov 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to compare invasive disease-free survival (IDFS) (excluding second non breast cancers) in participants with human epidermal growth receptor 2 (HER2)-positive early breast cancer randomized to chemotherapy plus 1 year of trastuzumab plus placebo, or chemotherapy plus 1 year of trastuzumab plus pertuzumab.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the principles of the “Declaration of Helsinki” and Good Clinical Practice (GCP) according to the regulations and procedures described in the protocol. Approval from the Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committees (ECs) was obtained before study start. The sponsor also obtained approval from the relevant regulatory authorities prior to starting the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Nov 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
10 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 110
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 131
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 110
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 372
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 87
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Country: Number of subjects enrolled |
El Salvador: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 544
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 460
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Country: Number of subjects enrolled |
Guatemala: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 63
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 255
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 302
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Panama: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 110
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 136
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 343
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 170
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 224
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 590
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Worldwide total number of subjects |
4804
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EEA total number of subjects |
2280
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
4196
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From 65 to 84 years |
605
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Overall, 4804 patients were randomized in the study, 2400 in the Pertuzumab arm and 2404 in the Placebo arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 6263 patients were screened for the study. The most common cause of screen failure was lack of confirmation of HER2-positivity by the central laboratory which accounted for approximately half of the screen failures. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 once weekly (QW); 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin area under the curve (AUC) 6 (up to 900 mg). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pertuzumab
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Investigational medicinal product code |
RO4368451
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Other name |
Perjeta®
rhuMAb2C4
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pertuzumab was administered as per the schedule specified in the arm description.
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Arm title
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Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo matched to pertuzumab IV Q3W and trastuzumab (8 milligrams per kilogram [mg/kg] loading dose, then 6 mg/kg) IV Q3W for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 milligrams per square meter (mg/m^2) + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 QW; 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin AUC 6 (up to 900 milligrams [mg]). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo matched to pertuzumab was administered as per the schedule specified in the arm description.
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: These 24 participants randomized to the placebo arm received at least 1 dose of pertuzumab in error. They were included in the pertuzumab arm for safety analyses. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: These 38 participants randomized to the pertuzumab arm did not receive any pertuzumab. They were included in the placebo arm for safety analyses. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 once weekly (QW); 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin area under the curve (AUC) 6 (up to 900 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received placebo matched to pertuzumab IV Q3W and trastuzumab (8 milligrams per kilogram [mg/kg] loading dose, then 6 mg/kg) IV Q3W for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 milligrams per square meter (mg/m^2) + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 QW; 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin AUC 6 (up to 900 milligrams [mg]). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 once weekly (QW); 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin area under the curve (AUC) 6 (up to 900 mg). | ||
Reporting group title |
Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received placebo matched to pertuzumab IV Q3W and trastuzumab (8 milligrams per kilogram [mg/kg] loading dose, then 6 mg/kg) IV Q3W for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 milligrams per square meter (mg/m^2) + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 QW; 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin AUC 6 (up to 900 milligrams [mg]). | ||
Subject analysis set title |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety population (N=2364; 2340 pertuzumab arm + 24 from placebo arm who received any pertuzumab). Subjects received pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) for 1 year (max 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 once weekly (QW); 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (per Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin (up to 900 mg).
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Subject analysis set title |
Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety population (N=2405; 2367 placebo arm + 38 from pertuzumab arm who did not receive any pertuzumab). Participants received placebo matched to pertuzumab IV Q3W and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) intravenously (IV) every 3 weeks (Q3W) for 1 year (max 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 once weekly (QW); 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (per Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin (up to 900 mg).
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End point title |
Percentage of Participants With Invasive Disease-Free Survival (IDFS) Event (Excluding Second Primary Non-Breast Cancer [SPNBC]), as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with IDFS events (excluding SPNBC) is reported. IDFS event was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (that is [i.e.], an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer. All SPNBCs and in situ carcinomas (including ductal carcinoma in situ [DCIS] and lobular carcinoma in situ [LCIS]) and non-melanoma skin cancer were excluded as an event.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization to the first occurrence of IDFS event (excluding SPNBC) (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
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Statistical analysis title |
IDFS (Excluding SPNBC) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
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Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
4804
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0446 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.81
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.66 | ||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||
| Notes [1] - Statistical significance was controlled at a two-sided alpha level of 0.05. |
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were IDFS Event-Free (Excluding SPNBC) at 3 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings [2] | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of the percentage of participants who were IDFS event-free (excluding SPNBC) at 3 years is reported. IDFS event was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer. All SPNBCs and in situ carcinomas (including DCIS and LCIS) and non-melanoma skin cancer were excluded as an event.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
3 years
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The primary outcome measure was analyzed for a relative treatment difference using the hazard ratio and log-rank test. Kaplan-Meier 3-year estimates of the primary outcome measure are only presented as additional descriptive summary statistics. |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were IDFS Event-Free (Excluding SPNBC) at 6, 8, and 10 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | |||||||||||||||||||||
End point description |
The Kaplan-Meier estimates of the percentage of participants who were IDFS event-free (excluding SPNBC) at 6, 8, and 10 years are reported. IDFS event was defined as the first occurrence of one of the following events: ipsilateral invasive breast tumor recurrence, ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence, distant recurrence, death attributable to any cause, or contralateral invasive breast cancer. All SPNBCs and in situ carcinomas (including DCIS and LCIS) and non-melanoma skin cancer were excluded as an event. Participants who had not had an event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive and event-free. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With IDFS Event (Including SPNBC), as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with IDFS events (including SPNBC) is reported. IDFS-SPNBC event was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer; SPNBC (with the exception of non-melanoma skin cancers and in situ carcinoma of any site).
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization to the first occurrence of IDFS event (including SPNBC) (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
IDFS (Including SPNBC) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.043 [3] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
| Notes [3] - Statistical significance was controlled at a two-sided alpha level of 0.05. |
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|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were IDFS Event-Free (Including SPNBC) at 3 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of the percentage of participants who were IDFS event-free (including SPNBC) at 3 years is reported. IDFS-SPNBC was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer; SPNBC (with the exception of non-melanoma skin cancers and in situ carcinoma of any site).
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
3 years
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were IDFS Event-Free (Including SPNBC) at 6, 8, and 10 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | |||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the percentage of participants who were IDFS event-free (including SPNBC) at 6, 8, and 10 years are reported. IDFS-SPNBC was defined as the first occurrence of one of the following events: ipsilateral invasive breast tumor recurrence, ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence, distant recurrence, death attributable to any cause, contralateral invasive breast cancer, or SPNBC (with the exception of non-melanoma skin cancers and in situ carcinoma of any site). Participants who had not had an event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive and event-free. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
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|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With Disease-Free Survival (DFS) Event, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with DFS event is reported. DFS event was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer; SPNBC or contralateral or ipsilateral DCIS.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization to the first occurrence of DFS event (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DFS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0327 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.81
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
| Notes [4] - Statistical significance was controlled at a two-sided alpha level of 0.05. |
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|
|||||||||||||
End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were DFS Event-Free at 3 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of the percentage of participants who were DFS event-free at 3 years is reported. DFS was defined as the first occurrence of one of the following events: Ipsilateral invasive breast tumor recurrence (i.e., an invasive breast cancer involving the same breast parenchyma as the original primary lesion); ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence (i.e., an invasive breast cancer in the axilla, regional lymph nodes, chest wall, and/or skin of the ipsilateral breast); distant recurrence (i.e., evidence of breast cancer in any anatomic site - other than the two above mentioned sites); death attributable to any cause; contralateral invasive breast cancer; SPNBC or contralateral or ipsilateral DCIS.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
3 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were DFS Event-Free at 6, 8, and 10 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | |||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the percentage of participants who were DFS event-free at 6, 8, and 10 years are reported. DFS was defined as the first occurrence of one of the following events: ipsilateral invasive breast tumor recurrence, ipsilateral local-regional invasive breast cancer recurrence, distant recurrence, death attributable to any cause, contralateral invasive breast cancer, SPNBC, or contralateral or ipsilateral DCIS. Participants who had not had an event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive and event-free. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
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|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants Who Died, First Interim Overall Survival Analysis | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who died due to any cause is reported.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until death due to any cause (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Overall Survival, First Interim Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4673 [5] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.89
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.66 | ||||||||||||
upper limit |
1.21 | ||||||||||||
| Notes [5] - The O'Brien-Fleming stopping boundary of the Lan-DeMets alpha-spending function for the first interim OS analysis was HR<0.52; p<0.00001. |
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|
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End point title |
Percentage of Participants Who Died, Final Overall Survival Analysis | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who died due to any cause is reported.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until death due to any cause (median [range] follow-up: 11.3 [0-12.9] years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival, Final Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0441 [6] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||
| Notes [6] - The p-value threshold according to the alpha-spending function at this final analysis was 0.0496. |
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|
|||||||||||||
End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were Alive at 3 Years | ||||||||||||
End point description |
The Kaplan-Meier approach was used to estimate the percentage of participants who were alive at 3 years. Participants who were alive (including lost to follow-up) at the time of the analysis were censored at the date when they were last known to be alive.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
3 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were Alive at 6, 8, and 10 Years | |||||||||||||||||||||
End point description |
The Kaplan-Meier approach was used to estimate the percentage of participants who were alive at 6, 8, and 10 years. Participants who were alive (including lost to follow-up) at the time of the analysis were censored at the date when they were last known to be alive. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Recurrence-Free Interval (RFI) Event, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with RFI event is reported. RFI event was defined as local, regional or distant breast cancer recurrence.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until local, regional or distant breast cancer recurrence (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
RFI | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.043 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.63 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were RFI Event-Free at 6, 8, and 10 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | |||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the percentage of participants who were RFI event-free at 6, 8, and 10 years are reported. RFI event was defined as local, regional or distant breast cancer recurrence. Participants who had not had a recurrence event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive or at their date of death. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were RFI Event-Free at 3 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of the percentage of participants who were RFI event-free at 3 years is reported. RFI event was defined as local, regional or distant breast cancer recurrence. Participants who had not had a recurrence event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive or at their date of death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
3 years
|
||||||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were DRFI Event-Free at 3 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of the percentage of participants who were DRFI event-free at 3 years is reported. DRFI event was defined as distant breast cancer recurrence. Participants who had not had a distant recurrence event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive or at their date of death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
3 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of the Percentage of Participants Who Were DRFI Event-Free at 6, 8, and 10 Years, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | |||||||||||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimates of the percentage of participants who were DRFI event-free at 6, 8, and 10 years are reported. DRFI event was defined as distant breast cancer recurrence. Participants who had not had a distant recurrence event at the time of data analysis were censored at the date last known to be alive or at their date of death. The number analyzed (n) is the number of participants remaining at risk for an event at the time of analysis for each timepoint.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6, 8, and 10 years
|
|||||||||||||||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With Distant Recurrence-Free Interval (DRFI) Event, as Assessed Using Radiologic, Histologic Examinations or Laboratory Findings | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with DRFI event is reported. DRFI event was defined as distant breast cancer recurrence.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Randomization until distant breast cancer recurrence (until data cut-off date 19 December 2016; median [range] follow-up: 3.8 [0-4.9] years)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DRFI | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using stratified log-rank test, which included nodal status, protocol version, central hormone receptor status, and adjuvant chemotherapy regimen as stratification factors in the randomization.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4804
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1007 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.64 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status (GHS) Scale Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a cancer-specific instrument with 30 questions used to assess the overall quality of life (QOL) in cancer participants. First 28 questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much) for evaluating 5 functional scales (physical, role, social, cognitive, emotional), 8 symptom scales/items (diarrhea, fatigue, dyspnea, appetite loss, insomnia, nausea and vomiting [N/V], constipation, and pain) and a single item (financial difficulties). Last 2 questions represented participant’s assessment of overall health and quality of life, used 7-point scale (1=very poor to 7=excellent). EORTC QLQ-C30 global scores were linearly transformed on a scale of 0 to 100, with a high score indicating better GHS/QOL. Negative change from Baseline values indicated deterioration in QOL or functioning and positive values indicated improvement.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; end of treatment (EOT, 28 days after the last dose, up to Week 56); Follow-up (FU) Months 18, 24, 36
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Functioning Subscale Scores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a cancer-specific instrument with 30 questions used to assess the overall QOL in cancer participants. First 28 questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much) for evaluating 5 functional scales (physical, role, social, cognitive, emotional), 8 symptom scales/items (diarrhea, fatigue, dyspnea, appetite loss, insomnia, N/V, constipation, and pain) and a single item (financial difficulties). Last 2 questions represented participant’s assessment of overall health and quality of life, coded on 7-point scale (1=very poor to 7=excellent). EORTC QLQ-C30 functioning scores were linearly transformed on a scale of 0 to 100, with a high score indicating better functioning/support. Negative change from Baseline values indicated deterioration in functioning and positive values indicated improvement.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Financial Difficulties Subscale Scores | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a cancer-specific instrument with 30 questions used to assess the overall QOL in cancer participants. First 28 questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much) for evaluating 5 functional scales (physical, role, social, cognitive, emotional), 8 symptom scales/items (diarrhea, fatigue, dyspnea, appetite loss, insomnia, N/V, constipation, and pain) and a single item (financial difficulties). Last 2 questions represented participant’s assessment of overall health and quality of life, coded on 7-point scale (1=very poor to 7=excellent). EORTC QLQ-C30 financial difficulties scores were linearly transformed on a scale of 0 and 100, with a high score indicating a higher level of financial difficulties. Negative change from Baseline values indicated improvement in financial difficulties and positive values indicated worsening of financial difficulties.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer - Breast Cancer Module Quality of Life (EORTC QLQ-BR23) Functional Scale Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-BR23 is a 23-item breast cancer-specific companion module to the EORTC-QLQ-C30 and consists of four functional scales (body image, sexual enjoyment, sexual functioning, future perspective [FP]) and four symptom scales (systemic side effects [SE], upset by hair loss, arm symptoms, breast symptoms). Questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much). Scores averaged and transformed to 0-100 scale. High score for functional scale indicated high/better level of functioning/healthy functioning. Negative change from Baseline indicated deterioration in QOL and positive change from Baseline indicated an improvement in QOL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Disease/Treatment-Related Symptoms Subscale Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a cancer-specific instrument with 30 questions used to assess the overall QOL in cancer participants. First 28 questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much) for evaluating 5 functional scales (physical, role, social, cognitive, emotional), 8 symptom scales/items (diarrhea, fatigue, dyspnea, appetite loss, insomnia, nausea and vomiting [N/V], constipation, and pain) and a single item (financial difficulties). Last 2 questions represented participant’s assessment of overall health and quality of life, coded on 7-point scale (1=very poor to 7=excellent). EORTC QLQ-C30 disease/treatment-related symptom scores were linearly transformed on a scale of 0 to 100, with a high score indicating a higher level of symptoms. Negative change from Baseline values indicated improvement in symptoms and positive values indicated worsening of symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in EORTC QLQ-BR23 Symptom Scale Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-BR23 is a 23-item breast cancer-specific companion module to the EORTC-QLQ-C30 and consists of four functional scales (body image, sexual enjoyment, sexual functioning, future perspective [FP]) and four symptom scales (systemic side effects [SE], upset by hair loss, arm symptoms, breast symptoms). Questions used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much). Scores averaged and transformed to 0-100 scale. High score for symptom scale indicated high level of symptomatology/problems/greater degree of symptoms. Negative change from Baseline indicated deterioration in QOL and positive change from Baseline indicated an improvement in QOL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Response for European Quality of Life-5 Dimensions-3 Level (EQ-5D-3L) Questionnaire: Mobility Domain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-3L is a descriptive system of health-related quality of life states consisting of 5 dimensions/domains (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) and each of which has 3 levels of severity (no problems [scored as 1], some or moderate problems [scored as 2], and extreme problems [scored as 3]). Percentage of participants with each of the following responses in mobility domain was reported: I have no problems in walking about; I have some problems in walking about; and I am confined to bed. Response percentages may not add up to 100% due to data rounding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Response for EQ-5D-3L Questionnaire: Self-Care Domain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-3L is a descriptive system of health-related quality of life states consisting of 5 dimensions/domains (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) and each of which has 3 levels of severity (no problems [scored as 1], some or moderate problems [scored as 2], and extreme problems [scored as 3]). Percentage of participants with each of the following responses in self-care domain was reported: I have no problems with self-care; I have some problems washing or dressing myself; and I am unable to wash or dress myself. Response percentages may not add up to 100% due to data rounding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Response for EQ-5D-3L Questionnaire: Usual Activities Domain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-3L is a descriptive system of health-related quality of life states consisting of 5 dimensions/domains (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) and each of which has 3 levels of severity (no problems [scored as 1], some or moderate problems [scored as 2], and extreme problems [scored as 3]). Percentage of participants with each of the following responses in usual activities domain was reported: I have no problems with performing my usual activities; I have some problems with performing my usual activities; and I am unable to perform my usual activities. Response percentages may not add up to 100% due to data rounding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Response for EQ-5D-3L Questionnaire: Pain/Discomfort Domain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-3L is a descriptive system of health-related quality of life states consisting of 5 dimensions/domains (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) and each of which has 3 levels of severity (no problems [scored as 1], some or moderate problems [scored as 2], and extreme problems [scored as 3]). Percentage of participants with each of the following responses in pain/discomfort domain was reported: I have no pain or discomfort; I have moderate pain or discomfort; and I have extreme pain or discomfort. Response percentages may not add up to 100% due to data rounding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Response for EQ-5D-3L Questionnaire: Anxiety/Depression Domain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-3L is a descriptive system of health-related quality of life states consisting of 5 dimensions/domains (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) and each of which has 3 levels of severity (no problems [scored as 1], some or moderate problems [scored as 2], and extreme problems [scored as 3]). Percentage of participants with each of the following responses in anxiety/depression domain was reported: I am not anxious or depressed; I am moderately anxious or depressed; and I am extremely anxious or depressed. Response percentages may not add up to 100% due to data rounding.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 25; EOT (28 days after the last dose, up to Week 56); FU Months 18, 24, 36
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Primary Cardiac Event, Primary Analysis | |||||||||||||||||||||
End point description |
Primary cardiac event was defined as either: Heart Failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV) and a drop in left ventricular ejection fraction (LVEF) of at least 10 ejection fraction (EF) points from baseline and to below 50 percent (%); or cardiac death. Cardiac death was defined as either definite cardiac death: due to heart failure, myocardial infarction, or documented primary arrhythmia; or probable cardiac death: sudden unexpected death within 24 hours of a definite or probable cardiac event (e.g., syncope, cardiac arrest, chest pain, infarction, arrhythmia) without documented etiology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until data cut-off date 19 December 2016 (median [range] follow-up: 3.8 [0.1-4.9] years)
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Statistical analysis title |
Primary Cardiac Events, Primary Analysis | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4769
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.8 | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Primary Cardiac Event, Final Analysis | |||||||||||||||||||||
End point description |
Primary cardiac event was defined as either: Heart Failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV) and a drop in left ventricular ejection fraction (LVEF) of at least 10 ejection fraction (EF) points from baseline and to below 50 percent (%); or cardiac death. Cardiac death was defined as either definite cardiac death: due to heart failure, myocardial infarction, or documented primary arrhythmia; or probable cardiac death: sudden unexpected death within 24 hours of a definite or probable cardiac event (e.g., syncope, cardiac arrest, chest pain, infarction, arrhythmia) without documented etiology.
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End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of follow-up (median [range] follow-up: 11.3 [0.1-12.9] years)
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Statistical analysis title |
Primary Cardiac Events, Final Analysis | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4769
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.1 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.9 | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Secondary Cardiac Event, Primary Analysis | ||||||||||||
End point description |
Secondary cardiac event was defined as asymptomatic or mildly symptomatic (NYHA Class II) significant drop in LVEF (defined as an absolute decrease of at least 10 EF points from baseline and to below 50%), confirmed by a second LVEF assessment within approximately three weeks of the first significant LVEF assessment or confirmed by the Cardiac Advisory Board (CAB).
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until data cut-off date 19 December 2016 (median [range] follow-up: 3.8 [0.1-4.9] years)
|
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|
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Statistical analysis title |
Secondary Cardiac Event, Primary Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4769
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||
|
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End point title |
Percentage of Participants With Secondary Cardiac Event, Final Analysis | ||||||||||||
End point description |
Secondary cardiac event was defined as asymptomatic or mildly symptomatic (NYHA Class II) significant drop in LVEF (defined as an absolute decrease of at least 10 EF points from baseline and to below 50%), confirmed by a second LVEF assessment within approximately three weeks of the first significant LVEF assessment or confirmed by the Cardiac Advisory Board (CAB).
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of follow-up (median [range] follow-up: 11.3 [0.1-12.9] years)
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Secondary Cardiac Event, Final Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4769
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.1 | ||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||
|
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End point title |
Change From Baseline in LVEF to Worst Post-Baseline Value, Primary Analysis | ||||||||||||||||||
End point description |
LVEF is the fraction of blood (in percent) pumped out of the heart’s left ventricular chamber with each heart beat, and is a measure of cardiac output for the heart. Baseline LVEF value and the maximum absolute decrease (worst value) in LVEF measurement from baseline were reported. LVEF was measured by echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until data cut-off date 19 December 2016 (median [range] follow-up: 3.8 [0.1-4.9] years)
|
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|
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Statistical analysis title |
Max Decrease in LVEF, Primary Analysis | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
4764
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.5 | ||||||||||||||||||
|
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End point title |
Change From Baseline in LVEF to Worst Post-Baseline Value, Final Analysis | ||||||||||||||||||
End point description |
LVEF is the fraction of blood (in percent) pumped out of the heart’s left ventricular chamber with each heart beat, and is a measure of cardiac output for the heart. Baseline LVEF value and the maximum absolute decrease (worst value) in LVEF measurement from baseline were reported. LVEF was measured by echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of follow-up (median [range] follow-up: 11.3 [0.1-12.9] years)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Max Decrease in LVEF, Final Analysis | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy v Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4764
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||||
|
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End point title |
Trough Serum Concentration (Cmin) of Pertuzumab [7] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycles 1, 10 and 15 (Cycle length=21 days)
|
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| Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This PK endpoint is only applicable to participants in the pertuzumab arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Cmin of Trastuzumab | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycles 1, 10 and 15 (Cycle length=21 days)
|
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||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Peak Serum Concentration (Cmax) of Pertuzumab [8] | ||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
Cycles 1, 10 and 15 (Cycle length=21 days)
|
||||||||||||||
| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This PK endpoint is only applicable to participants in the pertuzumab arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Cmax of Trastuzumab | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycles 1, 10 and 15 (Cycle length=21 days)
|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first study treatment until end of follow-up (up to 12.9 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety population (Pertuzumab arm: N=2364, 2340 + 24 placebo arm receiving any pertuzumab; Placebo arm: N=2405, 2367 + 38 pertuzumab arm not receiving any pertuzumab]). All AEs were collected until 28 days after last dose (up to 80 weeks). In follow-up, AEs reported were study treatment-related SAEs, cardiac AEs, SPNBC and MDS, and pregnancies.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received placebo matched to pertuzumab IV Q3W and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) IV Q3W for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 QW; 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin AUC 6 (up to 900 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) and trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) IV Q3W for 1 year (maximum 18 cycles) in combination with 1 of the following IV chemotherapy regimen (anthracycline-based or nonanthracycline-based) per Investigator's choice: 1) 3-4 cycles (Q3W) of 5-fluorouracil 500-600 mg/m^2 + epirubicin 90-120 mg/m^2 or doxorubicin 50 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W (100 mg/m^2 for 3 cycles, 75 mg/m^2 in first cycle and 100 mg/m^2 in subsequent cycles, or 75 mg/m^2 for 4 cycles) or 12 cycles of paclitaxel 80 mg/m^2 QW; 2) 4 cycles (Q3W) of doxorubicin 60 mg/m^2 or epirubicin 90-120 mg/m^2 + cyclophosphamide 500-600 mg/m^2 followed by either 3-4 cycles of docetaxel Q3W or 12 cycles of paclitaxel QW (as described in Option 1); 3) 6 cycles (Q3W) of docetaxel 75 mg/m^2 + carboplatin area under the curve (AUC) 6 (up to 900 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Nov 2012 |
This amendment was made mainly to adjust for a higher than expected rate of recruitment of node-negative participants. The trial sample size was increased from N=3806 to N=4800 and node-negative participants were no longer permitted to enroll. The recruitment period was adjusted (from 27 to 25 months) and a clause was included to ensure that the primary analysis did not take place until at least 30 months after the last participant enrolled. Additional protocol revisions included following: - The time from randomization to first treatment was increased from 7 weeks to 8 weeks to allow participants more time to enter study. - The number of centers was reduced from 700 to 600. - The number of cycles of 5 fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC)/5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) was made more flexible (3 or 4) to more closely reflect local practice. - Reporting of non-breast second primary malignancies was added, in line with protocol-specified endpoints. - The minimum observation period after administration of pertuzumab was adjusted to align with the current pertuzumab label. - The order of administration of docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) was updated in line with current practice, in addition to clarifying the dose and time period of administration. - A range of clarifications were added including to the eligibility criteria (examples of concurrent serious diseases added), the requirements for participants undergoing sentinel lymph node biopsies, the reporting of concomitant medications and prior treatments for breast cancer, the information to be collected at the time of partial withdrawal from the study, and to the timing of assessments and sample collection. |
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03 Dec 2013 |
This amendment consisted mainly of clarifications, corrections of minor inconsistencies and minor adjustments, as follows: - A 3-day window for the last dose of targeted therapy was added at the end of 52 weeks. - The investigational medicinal product (IMP) terminology was clarified to refer specifically to pertuzumab (‘targeted treatment’ referred to pertuzumab + trastuzumab; ‘study drugs’ referred to pertuzumab + trastuzumab + chemotherapy). - Due to multiple queries from sites, the language associated with the investigators’ choice of adjuvant chemotherapy was revised, and information on excluded anti-cancer agents was added. - Follow-up of adverse events was clarified (until resolution or end of study); also the assessment schedules for participants according to treatments received. Footnotes to the schedule of assessment tables were also added or revised, for example relating to the requirements for yearly mammograms. - Mentions of optional cores from the original tumor block for non-heritable factors were removed. |
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02 Feb 2015 |
This amendment was made primarily to include details of enhanced measures for reporting of pregnancies that occur during study treatment or within 6 months after completion of pertuzumab treatment. In addition, the following changes were made: - The washout period for trastuzumab was increased to 7 months based on updated half-life data for trastuzumab. - Related warnings (pregnancy exclusion and cardiac toxicity risk) were revised based on the updated trastuzumab washout period. - Endocrine therapy recommendations were revised (to allow endocrine therapy administration as per local practice). - An additional plasma sample at disease recurrence was added. - Various clarifications were made (to sample collection, definitions and reporting requirements). |
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30 Sep 2021 |
Protocol BO25126 was amended to Version E to extend the follow up period of the study
by an additional 5 years, and to define the required assessments during this extended
follow-up. Furthermore, in the interest of gathering key safety data, study treatment related serious adverse events (SAEs), primary cardiac events and survival status were also to be collected in this patient population. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
