| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn's Disease (active moderate to severe) |
| Malattia di Crohn (attiva da moderata a grave) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's Disease (active moderate to severe) |
| Malattia di Crohn (attiva da moderata a grave) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013099 |
| E.1.2 | Term | Disease Crohns |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of this study are to demonstrate clinical activity
of PF-04236921 that will induce a clinical response and remission in
subjects with Crohn's Disease (CD) via the Crohn's Disease Activity
Index (CDAI) and to select dose(s) for future clinical studies. |
| Gli obiettivi primari di questo studio sono la dimostrazione dell'attività clinica di PF-04236921 che indurrà risposta clinica e remissione in pazienti affetti da morbo di Crohn, misurate con l'indice CDAI (Crohn's Disease Activity Index, indice di attività di malattia del Crohn), e la scelta della dose o delle dosi per gli studi clinici futuri. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives include:
• Evaluate safety, tolerability, and immunogenicty of PF-04236921.
• Characterize population pharmacokinetics (PK) of PF-04236921 in
subjects with CD
Exploratory Objectives
• Explore the relationship between PK/PD and CDAI score and
biomarkers.
• Characterize PD and other biomarkers
• Assess health outcome measures in IBDQ and EQ 5D™. |
Gli obiettivi secondari comprendono:
Valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dell'immunogenicità di PF 04236921.
Caratterizzazione della farmacocinetica di PF 04236921 nella popolazione di pazienti affetti da morbo di Crohn.
Obiettivi esplorativi:
• Valutazione della relazione tra farmacocinetica/farmacodinamica e punteggio CDAI e biomarkers.
• Caratterizzazione della farmacodinamica e di altri biomarcatori.
• Valutazione dei parametri degli esiti di salute con i questionari IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, Questionario sulla malattia infiammatoria intestinale) ed EQ-5D (European Quality of Life 5 Dimensions Questionnaire, Questionario europeo sulla qualità della vita in 5 dimensioni). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document
indicating that the subject (or a legally acceptable representative) has
been informed of all pertinent aspects of the study.
2. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits,
treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
3. Male and/or female subjects between the ages of ≥18 and ≤75 years.
4. Subjects must have failed or are intolerant to anti TNFs
• Relapsed after at least 1 anti TNF.• Primary non-responder to at least 1 anti TNF (maximum 50% of
subjects).
• Intolerant to at least 1 anti TNF
• Other – Discontinued at least 1 anti TNF regimen for other reasons.
(Note: the anti TNF failure type is one of the stratification factors in this
study. Primary non responders will be limited up to 50% of total
enrollment by stratification. Intolerant subjects are those not meeting
one of the prior 2 categories)
5. Active moderate to severe ileal (terminal ileum), ileocolic, or colonic
CD (CDAI scores ≥220 to ≤450), despite use of mesalamine (5 ASAs),
and/or immunosupressants (AZA, 6 MP, and MTX) (May continue use of
5 ASAs, AZA, MTX and 6 MP in this trial; dose must be stable 4 weeks
prior to screening visit).
(Note: the background immunosuppressant therapy type (AZA, 6MP,
MTX or none) is another stratification factor in this study.)
6. hsCRP ≥5 mg/L.
7. Ulcerations demonstrated by colonoscopy performed during screening
as defined by SES CD assessment (Colonoscopy to be completed after
signing ICD and verification of eligible lab values).
8. All women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative
serum pregnancy test result at screening and a negative urine pregnancy
test result at baseline and throughout the duration of the study.
• WOCBP are defined as women who are biologically capable of
becoming pregnant, including women who are using contraceptives or
whose sexual partners are either sterile or using contraceptives.
• Women of non childbearing potential (WONCBP) are defined as either
postmenopausal (history of amenorrhea for ≥52 weeks and confirmation
by FSH level) or who are surgically sterile, such as after hysterectomy,
bilateral oophorectomy, or tubal ligation (procedure performed ≥52
weeks before screening). This information must be documented in the
subject's source documents.
• WONCBP do not require a serum and urine pregnancy test.
9. WOCBP who have sexual intercourse with a non-surgically sterilized
male must agree and commit to the use of the following highly effective
methods of contraception for the duration of the study (defined as the
time of the signing of the ICF through the conclusion of subject
participation or for approximately 9 months from the last dose of
investigational product for any subject who discontinues early from the
study). Female subjects who meet the criteria will be advised to
continue a highly effective method of birth control for an additional 40
weeks at the conclusion of study participation due to the possible
presence of low levels of investigational product. Contraceptive methods
considered acceptable for use in this study include:
• Established use [≥2 months prior to the screening visit] of oral,
injected, transdermal or implanted hormonal methods of contraception.
• Hormonal contraception must be accompanied by the use of a physical
barrier method such as use of a spermicidal condom or occlusive cap
(diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository.
• Double barrier contraception: condom and occlusive cap (diaphragm or
cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository.
A female condom and a male condom should not be used together as
friction between the two can result in either, or both, product(s) failing.
• An intrauterine device or system. |
1.Prova di documento di consenso informato firmato e datato personalmente, che indichi che il paziente (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
2.Pazienti intenzionati a e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.
3.Uomini e/o donne, di età compresa tra >=18 e <=75 anni.
4.I pazienti non devono aver risposto o devono essere intolleranti agli anti TNF
•Recidiva dopo almeno 1 anti TNF.
•Senza risposta primaria ad almeno 1 anti TNF (massimo 50% dei pazienti).
•Intolleranza ad almeno 1 anti TNF.
•Altro - interruzione di almeno 1 regime contenente anti-TNF per altri motivi. (Nota: il tipo di fallimento della terapia anti TNF è uno dei fattori di stratificazione di questo studio. I pazienti senza risposta primaria saranno limitati al 50% degli arruolamenti totali in funzione della stratificazione. I pazienti intolleranti sono quelli che non soddisfano una delle 2 categorie precedenti).
5.Morbo di Crohn attivo da moderato a grave a livello ileale (ileo terminale), ileo-colico o colonico (punteggi CDAI da >=220 a <=450), nonostante l'uso di mesalamina (5 ASA) e/o di immunosoppressori (AZA, 6 MP e MTX) (è possibile continuare l'uso di 5 ASA, AZA, MTX e 6 MP in questa sperimentazione; la dose deve essere stabile 4 settimane prima della visita di screening).[Nota: il tipo di terapia immunosoppressiva di base (AZA, 6MP, MTX o nessuna) è un altro fattore di stratificazione di questo studio].
6.HsCRP >=5 mg/l.
7.Ulcerazioni dimostrate con colonscopia eseguita durante lo screening, come definito secondo la valutazione SES CD (colonscopia da eseguire dopo la firma del consenso informato e la verifica dell'idoneità dei valori di laboratorio).
8.Tutte le donne fertili devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza sul siero allo screening e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine al basale e per l'intera durata dello studio.
•Per donne fertili si intendono quelle biologicamente in grado di iniziare una gravidanza, tra cui le donne che utilizzano contraccettivi o le donne i cui partner sessuali sono considerati sterili o utilizzano contraccettivi.
•Per donne non fertili si intendono tutte le donne in post-menopausa (anamnesi di amenorrea per >=52 settimane e conferma con il livello di ormone follicolostimolante) o che abbiano subito sterilizzazione chirurgica, quale isterectomia, ooforectomia bilaterale o legatura delle tube (procedura eseguita >=52 settimane prima dello screening). Queste informazioni devono essere riportate nei documenti originali della paziente.
• Le donne non fertili non richiedono un test di gravidanza sul siero e sulle urine.
9. Una donna fertile che intrattenga rapporti sessuali con un uomo non sterilizzato chirurgicamente deve accettare e impegnarsi all'uso dei seguenti metodi altamente efficaci di contraccezione per l'intera durata dello studio (definita come il tempo dalla firma del modulo di consenso informato fino alla conclusione della partecipazione della paziente o per circa 9 mesi dall'ultima dose di prodotto sperimentale per qualsiasi paziente che interrompa lo studio anticipatamente). Le pazienti che soddisfano i criteri saranno istruite a continuare l'uso del metodo altamente efficace di controllo delle nascite per altre 40 settimane alla conclusione della partecipazione allo studio a causa della possibile presenza di bassi livelli di prodotto sperimentale. I metodi contraccettivi considerati accettabili in questo studio comprendono:
• Uso consolidato [>=2 mesi prima della visita di screening] di metodi di contraccezione ormonale orale, iniettabile, transdermica o impiantata. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical History
1. Pregnant or breastfeeding women.
2. CD with active fistulae or abscess. Subjects with a prior history of
fistulae or abdominal or perineal abscess or have not completed the
usual CT/MR work up for extent of disease must have CT or MR
enterography during screening to exclude active fistulae or abdominal or
perineal abscess prior to study entry. MR enterography may be
preferred since it does not have radiation exposure.
3. Subjects who had a colectomy with ileorectal anastomosis, or multiple
small bowel resections resulting in clinically relevant short bowel
syndrome with clinically significant malabsorption or need for TPN, in
the opinion of the Investigator.
4. Previous bowel surgery resulting in a stoma or surgical bowel
resection within the past 3 months.
5. History of diverticulitis or symptomatic diverticulosis.
6. Pre existing demyelinating disorder such as multiple sclerosis, new
onset seizures, unexplained sensory, motor, or cognitive, behavioral or
neurological deficits.
7. Known history of HIV based on documented history with positive
serological test, or positive HIV serologic test at screening, tested at the
site's local lab. (Note: a documented negative HIV test within 12
months of screening is acceptable and does not need to be repeated).
8. Significant concurrent medical conditions at the time of screening or
baseline visit, including, but not limited to, the following:
• Any major illness/condition or evidence of an unstable clinical
condition (eg, renal, hepatic, hematologic, GI, endocrine, pulmonary,
immunologic [eg, Felty syndrome], or local active infection/infectious
illness) that, in the investigator's judgment, will substantially increase
the risk to the subject if he or she participates in the study.
• Cancer or history of cancer or lymphoproliferative disease within the
previous 5 years (other than resected cutaneous basal cell or squamous
cell carcinoma that has been treated with no evidence of recurrence).
• Class III or IV congestive heart failure as defined by the New York
Heart Association.
• Acute coronary syndrome (eg, myocardial infarction, unstable angina
pectoris) and any history of significant cerebrovascular disease within
24 weeks before screening.
9. Any major elective surgery scheduled to occur during the study.
10. Presence of a transplanted organ.
11. Prior evidence of liver injury or toxicity due to methotrexate.
Physical and Laboratory Findings
12. Abnormal findings on the a chest x ray film, performed routinely
before initiating a new biologic therapy, such as presence of tuberculosis
(TB), general infections, heart failure, or malignancy. (Chest x ray
examination may be performed up to 12 weeks prior to study entry.
Documentation of the official reading must be located and available in
the source documentation).13. Any history or current evidence of latent or active tuberculosis
infection, evidence of prior or currently active tuberculosis by chest
radiography, residing with or frequent close contact with individual(s)
with active tuberculosis. Subjects who have a positive Mantoux (PPD)
tuberculin skin test or a positive Interferon Gamma Release Assay
performed locally (the following are acceptable assays: QuantiFERON
TB Gold test (QFT G), QuantiFERON TB Gold In Tube test (QFT GIT) and
T SPOT TB test) during screening or within 12 weeks prior to
randomization. |
Anamnesi
1. Stato di gravidanza o allattamento al seno.
2. Morbo di Crohn con fistola o ascesso attivo. I pazienti con anamnesi pregressa di fistola o ascesso addominale o perineale oppure che non hanno completato gli esami diagnostici abituali (TC/RM) per l'estensione della malattia devono essere sottoposti a enterografia TC o RM durante lo screening per escludere la presenza di fistola attiva o ascesso addominale o perineale attivo prima dell'ingresso nello studio. Potrebbe essere preferibile l'enterografia RM perché non comporta esposizione a radiazioni.
3. Pazienti che hanno subito colectomia con anastomosi ileo-rettale o più resezioni dell'intestino tenue, che determinano sindrome dell'intestino corto clinicamente rilevante con malassorbimento clinicamente significativo o necessità di nutrizione parenterale totale, secondo il parere dello sperimentatore.
4. Intervento chirurgico precedente all'intestino con conseguente stomia o resezione intestinale chirurgica negli ultimi 3 mesi.
5. Anamnesi di diverticolite o diverticolosi sintomatica.
6. Disturbo demielinizzante pre esistente quali sclerosi multipla, crisi epilettiche di nuova insorgenza, deficit sensoriali, motori, cognitivi, comportamentali o neurologici inspiegabili.
7. Anamnesi nota di HIV in base all'anamnesi documentata con test sierologico positivo o test sierologico HIV positivo allo screening, eseguito presso il laboratorio locale del centro. (Nota: un test HIV negativo documentato nei 12 mesi precedenti allo screening è accettabile e non deve essere ripetuto).
8. Condizioni mediche concomitanti significative al momento della visita di screening o basale, inclusi, per fare alcuni esempi:
• Qualsiasi malattia/condizione maggiore o evidenza di condizione clinica instabile [ad es. renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, polmonare, immunologica (ad es. sindrome di Felty) o malattia infettiva/infezione localizzata attiva] che, secondo il parere dello sperimentatore, aumenti sostanzialmente il rischio per il paziente in caso di partecipazione allo studio.
• Cancro o anamnesi di cancro o malattia linfoproliferativa negli ultimi 5 anni (ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare resecato, trattato senza evidenza di recidiva).
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la definizione della New York Heart Association.
• Sindrome coronarica acuta (ad es. infarto miocardico, angina pectoris instabile) e qualsiasi anamnesi di malattia cerebrovascolare significativa nelle 24 settimane precedenti allo screening.
9. Qualsiasi intervento chirurgico elettivo maggiore programmato durante il periodo dello studio.
10. Presenza di organo trapiantato.
11. Evidenza precedente di lesione o tossicità al fegato dovuta al metotrexato.
Risultati dell'esame obiettivo e degli esami di laboratorio
12. Risultati anormali su una radiografia del torace, eseguita di routine prima dell'inizio della nuova terapia biologica, quali presenza di tubercolosi (TB), infezioni generali, insufficienza cardiaca o tumore maligno (l'esame della radiografia del torace può essere eseguita fino a 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. La documentazione dell'interpretazione ufficiale deve essere riportata e disponibile nella documentazione originale).
13. Qualsiasi anamnesi o evidenza attuale di infezione tubercolare latente o attiva, evidenza di tubercolosi precedente o attualmente attiva visibile con radiografia del torace, coabitazione o contatto ravvicinato frequente con uno o più individui affetti da tubercolosi attiva. Pazienti che mostrano un risultato positivo del test cutaneo alla tubercolina secondo Mantoux (PPD) o del dosaggio di rilascio di interferone gamma eseguito localmente (sono accettabili i seguenti test: test QuantiFERON TB Gold (QFT G), test QuantiFERON TB Gold In Tube (QFT GIT) e test T SPOT TB) durante lo screening o nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The CDAI 70 response rate at Week 8 or Week 12 |
| Tasso di risposta CDAI-70 alla settimana 8 o alla settimana 12. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 or Week 12 |
| Settimana 8 o settimana 12 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percent of subjects with a CDAI remission (CDAI <150), CDAI 70 and
CDAI 100 responses Weeks 2 through 12 (Day 14 to Day 84).
• Mean change from baseline for CDAI score Weeks 2 through 12 (Day
14 to Day 84).
• Safety and tolerability of PF-04236921 dose levels versus placebo: the
frequency of on treatment adverse events, withdrawals due to adverse
events, and SAEs will be reported. Any subject who receives at least 1
dose of investigational product will be included in the evaluation for
safety.
• Percent of subjects that develop ADAs and NAbs, if observed,
measured at baseline, and Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32 and 40 will be
reported.
• Serum concentrations of PF-04236921 measured at baseline and bi
weekly up to Week 12 and monthly through Week 40 will be reported.
Exploratory Endpoints
• Mean change from baseline for PD biomarkers (total and free IL 6,
hsCRP) measured bi weekly up to Week 12 and monthly through Week
40 will be reported. Fecal calprotectin will be measured monthly up to
Week 12 and will be reported.
• Health Outcomes (IBDQ, EQ 5D) will be measured monthly through
Week 12.
• Non specific disease biomarkers (fibrinogen and SAA) will be
measured monthly with routine laboratory tests up to Week 12.
• The Prometheus IBD biomarkers will be evaluated at baseline.
• PK/PD modeling of dose and dose response relationships of the PD and
exploratory biomarkers may be conducted |
• Percentuale di pazienti con remissione CDAI (CDAI <150) e risposte CDAI 70/CDAI 100 dalla settimana 2 alla settimana 12 (dal giorno 14 al giorno 84).
• Variazione media rispetto al basale del punteggio CDAI dalla settimana 2 alla settimana 12 (dal giorno 14 al giorno 84).
• Sicurezza e tollerabilità dei livelli di dose di PF 04236921 rispetto al placebo: saranno segnalati la frequenza degli eventi avversi durante il trattamento, i ritiri dovuti a eventi avversi e gli eventi avversi seri (SAE). Tutti i pazienti trattati con almeno 1 dose di prodotto sperimentale saranno inclusi nella valutazione della sicurezza.
• Sarà riportata la percentuale di pazienti che sviluppano anticorpi anti-farmaco e anticorpi neutralizzanti, se osservati, misurata al basale e alle settimane 4, 8, 12, 16, 24, 32 e 40.
• Saranno riportate le concentrazioni sieriche di PF 04236921 misurate al basale e ogni due settimane fino alla settimana 12, successivamente ogni mese fino alla settimana 40.
Endpoint esplorativi
• Sarà riferita la variazione media dal basale dei biomarcatori farmacodinamici [IL 6 totale e libera, proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP)], misurati ogni due settimane fino alla settimana 12 e successivamente ogni mese fino alla settimana 40. Sarà riferita la calprotectina fecale, misurata ogni mese fino alla settimana 12.
• Gli esiti di salute (questionari IBDQ, EQ 5D) saranno misurati ogni mese fino alla settimana 12.
• I biomarcatori di malattia non specifici [fibrinogeno e proteina A amiloide sierica (SAA)] saranno misurati ogni mese con esami di laboratorio di routine fino alla settimana 12.
• I biomarcatori Prometheus di malattia infiammatoria intestinale saranno valutati al basale.
• Potrebbero essere generati modelli farmacocinetici/farmacodinamici delle dosi e delle relazioni dose-risposta dei biomarcatori farmacodinamici ed esplorativi (vedere la sezione 9.5 del protocollo). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The timepoints are define with the seconday endpoints. |
| I tempi di valutazione sono definiti con gli endpoint secondari. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tollerabilità e immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dose-variabile |
| Dose-ranging |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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