| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe Persistent Asthma |
| Asma grave persistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the dose response, efficacy and safety of 4 different doses of fluticasone propionate (50, 100, 200, and 400mcg) delivered as Fluticasone Spiromax® Inhalation Powder (Fp Spiromax) when administered twice daily in subjects 12 years of age and older with severe persistent asthma who are uncontrolled on high dose ICS therapy. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la respuesta a la dosis, la eficacia y la seguridad de 4 dosis diferentes de propionato de fluticasona (50, 100, 200 y 400 µg) administrado como Fluticasona Spiromax® Polvo para Inhalación (FP Spiromax), dos veces al día, en pacientes de 12 años de edad o más con asma persistente grave no controlada con tratamiento con CI en dosis altas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable. |
| No aplica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent/assent signed & dated by the subject &/or parent/legal guardian before conducting any study related procedure.
2. Male or female 12 years and older, as of the Screening Visit. Male or female 18 years and older, as of the Screening Visit, in countries where local regulations or the regulatory status of study medication permit enrollment of adults only.
3. General good health, free of any concomitant conditions or treatment that could interfere with study conduct, influence the interpretation of study observations/results, or put the subject at increased risk during the study.
4. Asthma Diagnosis: Asthma as defined by the National Institutes of Health.
5. Severity of Disease:
- A best forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 40%-85% of the predicted normal value during the Screening Visit. NHANES III predicted values will be used for subjects aged >= 12 years and adjustments to predicted values will be made for African American subjects
- Experienced at least 1 asthma exacerbation (requiring systemic corticosteroids, emergency room visit, or hospitalization) within 12 months of the Screening Visit
6. Reversibility of Disease: Demonstrated a >= 15% reversibility of FEV1 within 30 mins following 2 inhalations of albuterol/salbutamol inhalation aerosol (if required, spacers are permitted for reversibility testing only) at the Screening Visit. If a subject fails to demonstrate an increase in FEV1 >= 15% then the subject is not eligible for the study and will not be allowed to re-screen.
7. Current Asthma Therapy: Subjects will be required to be on a short-acting Beta2-agonist and inhaled corticosteroid for a minimum of 8 weeks before the Screening Visit and have been maintained on a stable dose of inhaled corticosteroids for 4 weeks prior to the Screening Visit
at one of the following doses:
Fluticasone propionate HFA MDI (>= 880 mcg), Fluticasone propionate DPI (>=1000 mcg) Beclomethasone dipropionate DPI (>= 2000 mcg), Beclomethasone dipropionate HFA (QVAR) (>= 640 mcg), Beclomethasone dipropionate HFA (Clenil Modulite) >= 2000 mcg), Budesonide DPI (>= 1600 mcg), Budesonide MDI (>= 1600 mcg), Flunisolide (>= 2000 mcg) Triamcinolone acetonide (>= 2000 mcg), Mometasone furoate DPI (>= 880 mcg), Ciclesonide HFA MDI (640 mcg)
8. Short-Acting Beta2-Agonists: All subjects must be able to replace their current short-acting Beta2-agonists with albuterol/salbutamol inhalation aerosol at the Screening Visit for use as needed for the duration of the study. The use of spacer devices with the metered dose inhaler (MDI) will not be allowed during the study with exception of it's use during reversibility testing at the Screening Visit. Nebulized albuterol/salbutamol will not be allowed at any time during the study. Subjects must be able to withhold all inhaled short-acting Beta2 sympathomimetic bronchodilators for at least 6 hours prior to all study visits.
9. If female, is currently not pregnant, breast feeding, or attempting to become pregnant, has a negative serum pregnancy test, and is of
- Non-childbearing potential, defined as:
- Before menarche, or
- >= 1 year post-menopausal, or
- Surgically sterile (tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy), or
- Congenital sterility, or
- Diagnosed as infertile & not undergoing treatment to reverse infertility
or is of
- Child-bearing potential, willing to commit to using a consistent and acceptable method of birth control as defined below for the duration of the study:
- Systemic contraception used for >=1 month prior to screening, including birth control pills, transdermal patch (Ortho Evra®), vaginal ring (NuvaRing®), levonorgesterel (Norplant®), or injectable progesterone (Depo-Provera®), or
- Double barrier methods (condoms, cervical cap, diaphragm, & vaginal contraceptive film with spermicide), or
- Intrauterine device (IUD)
or is of
- Child-bearing potential & not sexually active, willing to commit to using a consistent & acceptable method of birth control as defined above for the duration of the study, in the event the subject becomes sexually active
10. Capable of understanding the requirements, risks, and benefits of study participation, &, as judged by the investigator, capable of giving informed consent/assent & being compliant with all study requirements (visits, record-keeping, etc). |
1. Consentimiento/asentimiento informado por escrito firmado y fechado por el paciente y/o el padre o tutor antes de realizar cualquiera de los procedimientos relacionados con el estudio.
2. Varones o mujeres de 12 años o más de edad en la fecha de la visita de selección. Varones o mujeres de 18 años o más de edad, en la fecha de la visita de selección, en los países en que la normativa local o la situación de registro de la medicación del estudio permitan la inclusión sólo de adultos.
3. Buen estado general de salud y ausencia de enfermedades o tratamientos concomitantes que puedan interferir en la realización del estudio, influir en la interpretación de las observaciones/resultados del estudio o representar un riesgo para el paciente durante el estudio.
4. Diagnóstico de asma: Asma según la definición de los National Institutes of Health (NIH).
5. Gravedad de la enfermedad:
- Mejor valor del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) del 40%-85% del valor normal teórico en la visita de selección. Se aplicarán los valores teóricos del NHANES III en los pacientes >= 12 años y se ajustarán los valores teóricos en pacientes afroamericanos.
- Haber experimentado al menos una exacerbación del asma (con necesidad de corticosteroides sistémicos, visita al servicio de urgencias u hospitalización) en los 12 meses previos a la visita de selección
6. Reversibilidad de la enfermedad: Demostrada por una reversibilidad >= 15% del FEV1 30 minutos después de 2 inhalaciones de salbutamol en aerosol (si es necesario, se permite el uso de cámaras de inhalación sólo para la prueba de reversibilidad) en la visita de selección. Si un paciente no experimenta un aumento del FEV1 >= 15%, no podrá participar en el estudio y no se le permitirá repetir la selección.
7. Tratamiento actual para el asma: Los sujetos deben haber recibido un agonista Beta2 de acción corta y un corticosteroide inhalado durante un mínimo de 8 semanas antes de la visita de selección y haber mantenido además con carácter estable durante cuatro semanas antes de esa visita una de las dosis que se indican en la tabla en el protocolo.
8. Agonistas Beta2 de acción corta: Todos los pacientes deben poder sustituir su tratamiento actual de agonistas Beta2 de acción corta por un aerosol de salbutamol en la visita de selección para su uso a demanda durante el estudio. No se permitirá el uso de cámaras de inhalación con el inhalador dosificador (ID) durante el estudio, a excepción del uso durante la prueba de reversibilidad en la visita de selección. No se permitirá el uso de salbutamol nebulizado en ningún momento del estudio. Los pacientes deberán ser capaces de abstenerse de usar todos los broncodilatadores simpaticomiméticos beta de acción corta inhalados durante un mínimo de 6 horas antes de todas las visitas del estudio.
9. En caso de ser mujer, actualmente no está embarazada, en período de lactancia o intentando quedarse embarazada, presenta una prueba de embarazo negativa y:
- No tiene capacidad reproductiva, definida como:
o No ha llegado a la menarquia; o
o Es posmenopáusica desde hace >= 1 año; o
o Ha sido sometida a esterilización quirúrgica (ligadura de trompas, ovariectomía bilateral o histerectomía); o
o Tiene esterilidad congénita; o
o Tiene un diagnóstico de infertilidad y no recibe tratamiento contra la infertilidad;
o si tiene
- Tiene capacidad reproductiva, estará dispuesta a comprometerse a utilizar un método anticonceptivo sistemático y aceptable, según la definición siguiente, durante el estudio:
o Anticoncepción sistémica empleada durante >= 1 mes antes de la selección, como anticonceptivos orales, parche transdérmico (Ortho Evra®), anillo vaginal (NuvaRing®), levonorgestrel (Norplant®) o progesterona inyectable (Depo-Provera®); o
o Métodos de doble barrera (preservativos, capuchón cervical, diafragma y película anticonceptiva vaginal con espermicida); o
o Dispositivo intrauterino (DIU);
o si tiene
- Capacidad reproductiva y no es sexualmente activa, estará dispuesta a comprometerse a utilizar un método anticonceptivo sistemático y aceptable, según la definición anterior, durante el estudio, si vuelve a ser sexualmente activa.
10. Capacidad para comprender los requisitos, los riesgos y las ventajas de la participación en el estudio, y, en opinión del investigador, capaz de otorgar su consentimiento/asentimiento informado y cumplir los requisitos del estudio (visitas, mantenimiento de registros, etc.). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of life-threatening asthma that is defined for this protocol as an asthma episode that required intubation &/or was associated with hypercapnea, respiratory arrest or hypoxic seizures.
2. Culture-documented or suspected bacterial or viral infection of the upper or lower respiratory tract, sinus, or middle ear that is not resolved within 2 weeks of the Screening Visit. In addition, the subject must be excluded if such infection occurs between the Screening Visit and the Randomization Visit.
3. Any asthma exacerbation requiring oral corticosteroids within 1 month of the Screening Visit. A subject must not have had any hospitalization for asthma within 2 month prior to the Screening Visit.
4. Presence of glaucoma, cataracts, ocular herpes simplex, or malignancy other than basal cell carcinoma.
5. Historical or current evidence of a clinically significant disease including, but not limited to: cardiovascular (e.g congestive heart failure, known aortic aneurysm, clinically significant cardiac arrhythmia or coronary heart disease), hepatic, renal, hematological, neuropsychological, endocrine (e.g uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled thyroid disorder, Addison's disease, Cushing's syndrome), gastrointestinal (e.g poorly-controlled peptic ulcer, GERD), or pulmonary (e.g chronic bronchitis, emphysema, bronchiectasis with the need for treatment, cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, chronic obstructive pulmonary disease).
6. Have any of the following conditions that, in the judgment of the investigator, might cause participation in this study to be detrimental to the subject, including, but not limited to:
- Current malignancy excluding basal cell carcinoma; History of malignancy is acceptable only if the subject has been in remission for 1 year prior to the Screening Visit.
- Current or untreated tuberculosis; History of tuberculosis is acceptable only if a subject has received an approved prophylactic treatment regimen or an approved active treatment regimen and has had no evidence of active disease for a minimum of 2 years
- Uncontrolled hypertension (systolic BP >= 160 or diastolic BP >100)
- Stroke within 3 months prior to the Screening Visit
- Immunologic compromise
7. History of a positive test for HIV, hepatitis B or hepatitis C infection.
8. Clinical visual evidence of oral candidiasis at the Screening Visit.
9. History of any adverse reaction to any intranasal, inhaled or systemic corticosteroid therapy. Known/suspected sensitivity to the constituents of the dry powder inhalers used in the study (i.e lactose).
10. History of severe allergy to milk protein.
11. Use of systemic, oral or depot corticosteroids within 4 weeks prior to the Screening Visit
- Use of topical corticosteroids (<= 1% hydrocortisone cream) for dermatological disease is permitted
- Use of intranasal corticosteroids at a stable dose for at least 4 weeks prior to the Screening Visit and throughout the study is permitted
12. Use of immunosuppressive medications within 4 weeks prior to the Screening Visit and during the study.
13. Immunotherapy at a stable dose for at least 90 days prior to the Screening Visit and throughout the study for the treatment of allergies is permitted.
14. Use of potent Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors (e.g ritonavir, ketoconazole, itraconazole) within 4 weeks prior to the Screening Visit.
15. History of alcohol or drug abuse within 2 years preceding the Screening Visit.
16. Current smoker or a smoking history of 10 pack years or more. A subject may not have used tobacco products within the past one year (e.g cigarettes, cigars, chewing tobacco, or pipe tobacco).
17. Study participation by clinical investigator site employees &/or their immediate relatives.
18. Study participation by more than 1 subject from the same household at the same time. However, after the study completion or discontinuation by one subject another subject from the same household may be screened.
19. Participation in any investigational drug study within the 30 days (starting at the final follow-up visit) preceding the Screening Visit or planned participation in another investigational drug study at any time during this study.
20. Pregnancy, nursing, or plans to become pregnant or donate gametes (ova or sperm) for in vitro fertilization during the study period or for 30 days following the subject's last study related visit (for eligible subjects only - if applicable). Eligible female subjects unwilling to employ appropriate contraceptive measures to ensure that pregnancy will not occur during the study will be excluded. |
1. Antecedentes de asma potencialmente mortal, que se define para este protocolo como un episodio de asma que requiera intubación y/o se asocie a hipercapnia, parada respiratoria o crisis hipóxicas.
2. Infección bacteriana o viral, sospechada o demostrada por cultivo, de las vías respiratorias superiores o inferiores, de los senos paranasales o del oído medio que no se resuelva en el plazo de 2 semanas antes de la visita de selección. Además, se excluirá al paciente si la infección ocurre entre la visita de selección y la visita de aleatorización.
3. Cualquier exacerbación del asma que requiera corticosteroides orales en el mes anterior a la visita de selección. Los pacientes no deberán haber sido hospitalizados por asma en los 2 meses previos a la visita de selección.
4. Presencia de glaucoma, cataratas, herpes simple ocular o neoplasia maligna distinta del carcinoma basocelular.
5. Antecedentes o signos activos de una enfermedad clínicamente importante, incluidas, entre otras, la enfermedad cardiovascular, hepática, renal, hematológica, neuropsicológica, endocrina, digestiva o pulmonar. Se define como importante la enfermedad que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad del paciente si participa en el estudio o pueda afectar al análisis de la eficacia o la seguridad si la enfermedad/trastorno empeora durante el estudio.
6. Presencia de alguna de las siguientes condiciones que, en opinión del investigador, motive que la participación en este estudio sea perjudicial para paciente (entre otras):
- Neoplasia maligna activa.
- Tuberculosis activa o no tratada.
- Hipertensión no controlada (PA sistólica >= 160 o PA diastólica >100)
- Ictus en los 3 meses previos a la visita de selección
- Inmunodepresión
7. Antecedentes de análisis positivo para el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C.
8. Signos clínicos evidentes a la vista de candidiasis bucal en la visita de selección.
9. Antecedentes de cualquier reacción adversa a un tratamiento intranasal, inhalado o sistémico con corticosteroides. Certeza o sospecha de hipersensibilidad a los componentes de los inhaladores de polvo seco (Spiromax o Diskus) utilizados en el estudio (es decir, lactosa).
10. Antecedentes de alergia grave a las proteínas de la leche.
11. Uso de corticosteroides sistémicos, orales o de depot en las 4 semanas previas a la visita de selección
- Se permite el uso de corticosteroides tópicos (crema de hidrocortisona al <= 1%) para enfermedades dermatológicas
- Se permite el uso de corticosteroides intranasales en una dosis estable en las 4 semanas anteriores a la visita de selección y durante todo el estudio
12. Uso de inmunosupresores en las 4 semanas previas a la visita de selección y durante el estudio.
13. Se permite la inmunoterapia en una dosis estable durante al menos 90 días antes de la visita de selección y durante todo el estudio para el tratamiento de alergias.
14. Uso de inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ritonavir, ketoconazol, itraconazol) en las 4 semanas previas a la visita de selección.
15. Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía en los dos años anteriores a la visita de selección.
16. Tabaquismo activo o antecedentes de tabaquismo de 10 paquetes-año o más (un paquete-año se define como fumar un paquete de cigarrillos/día durante 1 año). El paciente no podrá haber utilizado productos de tabaco en el año anterior (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco de mascar o tabaco para pipa).
17. Participación en el estudio de los empleados del centro del investigador clínico y/o sus familiares inmediatos.
18. Participación en el estudio de más de un sujeto de un mismo domicilio al mismo tiempo. Sin embargo, después de la finalización o retirada del estudio de un sujeto, podrá seleccionarse a otro sujeto del mismo domicilio.
19. Participación en cualquier estudio con un fármaco en investigación en los 30 días (a partir de la visita de final de seguimiento) previos a la visita de selección o participación prevista en otros estudios de investigación en cualquier momento del estudio.
20. Embarazo, lactancia o previsión de quedarse embarazada o donar gametos (óvulos o espermatozoides) para fecundación in vitro durante el período del estudio o en los 30 días siguientes a la última visita relacionada con el estudio (para pacientes elegibles, sólo si procede). Se excluirá a las mujeres elegibles que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados para garantizar que no se producirá un embarazo durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is:
- Change from baseline in trough (AM pre-dose and pre-rescue bronchodilator) FEV1 over the 12-week Treatment Period |
El criterio principal de valoración de la eficacia es:
- Variación con respecto al valor basal del FEV1 valle (antes de la dosis matutina y del broncodilatador de rescate) durante el período de tratamiento de 12 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint is:
- Change from baseline in trough (AM pre-dose and pre-rescue bronchodilator) FEV1 over the 12-week Treatment Period |
El criterio principal de valoración de la eficacia es:
- Variación con respecto al valor basal del FEV1 valle (antes de la dosis matutina y del broncodilatador de rescate) durante el período de tratamiento de 12 semanas. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoint:
- Change from baseline in weekly average of daily trough (pre-dose and pre-rescue bronchodilator) AM PEF over the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in weekly average of daily PM PEF over the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in the percentage of symptom-free 24-hour periods during the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in the percentage of rescue-free 24-hour periods during the 12-week Treatment Period |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son:
- Variación con respecto al valor basal del promedio semanal del PEF valle matutino diario (antes de la administración y del broncodilatador de rescate) durante el período de tratamiento de 12 semanas
- Variación con respecto al valor basal del promedio semanal del PEF vespertino diario durante el período de tratamiento de 12 semanas.
- Variación con respecto al valor basal del porcentaje de los períodos de 24 horas sin síntomas durante el período de tratamiento de 12 semanas
- Variación con respecto al valor basal del porcentaje de los períodos de 24 horas sin medicación de rescate durante el período de tratamiento de 12 semanas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Change from baseline in weekly average of daily trough (pre-dose and pre-rescue bronchodilator) AM PEF over the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in weekly average of daily PM PEF over the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in the percentage of symptom-free 24-hour periods during the 12-week Treatment Period
- Change from baseline in the percentage of rescue-free 24-hour periods during the 12-week Treatment Period |
- Variación con respecto al valor basal del promedio semanal del PEF valle matutino diario (antes de la administración y del broncodilatador de rescate) durante el período de tratamiento de 12 semanas
- Variación con respecto al valor basal del promedio semanal del PEF vespertino diario durante el período de tratamiento de 12 semanas.
- Variación con respecto al valor basal del porcentaje de los períodos de 24 horas sin síntomas durante el período de tratamiento de 12 semanas
- Variación con respecto al valor basal del porcentaje de los períodos de 24 horas sin medicación de rescate durante el período de tratamiento de 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Doble ciego para las dosis de Fp Spiromax vs placebo, pero el brazo comparador es abierto |
| The study is double blind for dose of Fp Spiromax vs placebo but the comparator arm is open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Hungary |
| Israel |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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