Clinical Trial Results:
A Placebo-Controlled, Double-Blind Randomized Withdrawal Study to Evaluate the Safety and Efficacy of CNV1014802 in Patients with Trigeminal Neuragia
Summary
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EudraCT number |
2010-023963-16 |
Trial protocol |
GB DE DK IT ES LV LT EE |
Global end of trial date |
26 Feb 2014
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Results information
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Results version number |
v2 |
This version publication date |
19 Feb 2016
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First version publication date |
07 Aug 2015
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Other versions |
v1 , v3 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1014802/202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01540630 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Convergence Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Maia Building, Babraham Research Campus, Cambridge, United Kingdom, CB22 3AT
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Public contact |
Clinical Trials Information, Convergence Pharmaceuticals Ltd, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Information, Convergence Pharmaceuticals Ltd, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Feb 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Feb 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the effect of repeat oral dosing of CNV1014802 on the pain experienced in trigeminal neuralgia (TG).
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations being performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study. Through the informed consent process each subject was made aware of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason. Subjects could discontinue the study at any time due to an adverse event.
Because of the severe nature of the pain associated with TN, subjects are unlikely to accept extended periods of placebo treatment. Therefore, a two-stage enriched randomized withdrawal design was selected for the study, whereby responders to CNV1014802 are identified in an initial open-label phase, and eligible responders are randomised to a second, placebo-controlled, double blind, withdrawal phase. Any subjects who were not responders in the initial open-label period were discontinued from the study and did not enter the randomized withdrawal period. Placebo was incorporated into the study as a control. However, as treatment failure was the primary outcome, subjects who received placebo and did not achieve pain relief (despite availability of rescue medication) were rapidly discontinued from the study and standard therapy re-introduced.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Apr 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Worldwide total number of subjects |
67
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EEA total number of subjects |
56
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
43
|
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From 65 to 84 years |
24
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
125 subjects were screened, of which 67 were eligible for participation in the study. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Open-label Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
|
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Arm title
|
Open-label CNV1014802 | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received CNV1014802 150 mg three times daily (tid) for 21 days. (Any subjects who were not responders in this phase were discontinued from the study and did not enter the randomised, double-blind, placebo-controlled phase.) | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CNV1014802
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
raxatrigine
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects were advised to take medication in the morning, midday and in the evening approximately 8 hours apart, plus or minus 1 hour. Medication was to be taken at least 1 hour before or after food.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Double-blind Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Double-blind CNV1014802 | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received CNV1014802 150 mg tid for up to 28 days. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CNV1014802
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
raxatrigine
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects were advised to take medication in the morning, midday and in the evening approximately eight hours apart, plus or minus 1 hour. Medication was to be taken at least 1 hour before or after food.
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Arm title
|
Double-blind Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received placebo tid for up to 28 days. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects were advised to take medication in the morning, midday and in the evening approximately eight hours apart, plus or minus 1 hour. Medication was to be taken at least 1 hour before or after food.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Of the 44 subjects who completed the open-label phase, 30 were eligible for randomization to the double-blind phase. One subject was randomized but did not receive a dose of double-blind medication, therefore the number of subjects in the double-blind phase that received at least 1 dose of study medication was 29 (the Intent-to-treat [ITT] population). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Open-label Phase
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Open-label CNV1014802
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Reporting group description |
Subjects received CNV1014802 150 mg three times daily (tid) for 21 days. (Any subjects who were not responders in this phase were discontinued from the study and did not enter the randomised, double-blind, placebo-controlled phase.) | ||
Reporting group title |
Double-blind CNV1014802
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Reporting group description |
Subjects received CNV1014802 150 mg tid for up to 28 days. | ||
Reporting group title |
Double-blind Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received placebo tid for up to 28 days. | ||
Subject analysis set title |
Randomized Subjects ITT Population Only
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The ITT analysis set included all subjects who were randomized into the double-blind period of the study and received at least one dose of double-blind medication.
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Subject analysis set title |
Open-label Period: Non-randomized Subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with PK assessment data in the open-label period who were not randomized in the double-blind period.
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Subject analysis set title |
Open-label Period: Placebo Randomized Subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with PK assessment data in the open-label period who were randomized to placebo in the double-blind period.
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Subject analysis set title |
Open-label Period: CNV Randomized Subjects
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with PK assessment data in the open-label period who were randomized to CNV in the double-blind period.
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Subject analysis set title |
Double-blind Period: CNV Randomized Subjects
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects with PK assessment data in the double-blind period who were randomized to CNV in the double-blind period.
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Subject analysis set title |
CNV1014802 Overall
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received at least 1 dose of CNV1014802 at any time during the study.
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End point title |
Number of Subjects Reaching Treatment Failure in the Double-blind Period | |||||||||
End point description |
Subjects were classified as a treatment failure if they met one of the following criteria:
- 50% increase in the frequency of paroxysms compared to the final 7 days of the open-label period, to more than 3 paroxysms
- When more than 3 paroxysms were reported in a 7-day period, a 50% increase in the severity of pain experienced in the paroxysms compared with the final 7 days of the open-label period
- A Patient Global Improvement of Change rating of much worse/very much worse
- The subject discontinued the study due to 'lack of efficacy' in the double-blind phase. (Any subject who took more than 1 dose of a prohibited oral sodium channel blocker to treat their TN was considered to be a treatment failure and was withdrawn from the study due to lack of efficacy.)
- The subject discontinued due to an adverse reaction or poor tolerability.
ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Double-blind period: Week 4 (Day 22) through Week 7 (Day 49)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Statistical analysis description |
Treatment failure rates were compared between CNV1014802 and placebo during the double-blind treatment period.
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Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
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Number of subjects included in analysis |
29
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.0974 [1] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
Notes [1] - one-sided Fisher's exact test |
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End point title |
Number of Subjects Reaching Treatment Failure, by Week | |||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were classified as a treatment failure if they met one of the following criteria outlined in the primary endpoint (see previous endpoint). ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication. Note: Subjects may show up in more than one category and a subject may meet different categories on different weeks if they met treatment failure criteria but were not withdrawn from the study in error.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Weeks 4, 5, 6, and 7
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|
||||||||||||||||||||||
Notes [2] - subjects in the ITT population experiencing treatment failure [3] - subjects in the ITT population experiencing treatment failure |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Number of Paroxysms per Day During the Open-label Phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. Observed cases; n=number of subjects with available data at given time point.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Run-in [Days -7 to -1]), Weeks 1, 2, and 3 of the open-label phase
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Number of Paroxysms per Day During the Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication. Observed cases; n=number of subjects with available data at given time point.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 3), Weeks 4, 5, 6, and 7 of the double-blind phase
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The ratio comparing the changes from baseline in the number of paroxysms for the two groups (i.e. ΔCNV/Δplacebo)
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Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
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Number of subjects included in analysis |
29
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.028 [4] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Generalized Estimating Equations | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ratio of ΔCNV/Δplacebo | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.55
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.3 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.02 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - one-sided test |
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End point title |
Clinician Global Impression of Change (CGIC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes on the CGIC were relative to Day 21 at Day 49/Premature Discontinuation. For the summary data, "Improvement" includes the following categories: much improved, very much improved, minimally improved. "No improvement" includes the following categories: no change, minimally worse, much worse, very much worse. ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication who had available data.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 21, Day 49/premature discontinuation (end of double-blind period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
CNV versus placebo: Day 21
|
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Comparison groups |
Double-blind CNV1014802 v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3674 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
CNV versus placebo: Day 49 (1 subject's data was missing from each arm for this time point; 27 of the 29 subjects were included in this analysis)
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Comparison groups |
Double-blind CNV1014802 v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0051 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Patient Global Impression of Change (PGIC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes on the PGIC were relative to Day 21 at Day 49/Premature Discontinuation. For the summary data, "Improvement" includes the following categories: much improved, very much improved, minimally improved. "No improvement" includes the following categories: no change, minimally worse, much worse, very much worse. ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication who had available data.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 21, Day 49/premature discontinuation (end of double-blind period)
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
CNV versus placebo: Day 21
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1402 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
CNV versus placebo: Day 49 (1 subject's data was missing from each arm for this time point; 27 of the 29 subjects were included in this analysis)
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0265 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline Brief Pain Inventory - Facial (BPI-F) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The BPI-F is a reliable and validated multidimensional tool that consists of 18 questions. It measures 3 domains of pain: 1) pain intensity (worst and average pain intensity), 2) interference with general activities of daily living (ADL), and 3) face-specific pain interference. The BPI-F was used as an assessment measure for quality of life in TG subjects. The BPI-F uses an 11-point Likert scale, ranging from 0 (no pain/interference) to 10 (worst pain /interference imaginable). ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double blind medication. n=number of subjects with available data at given time point.
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||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (pre-dose assessment on Day 0), Day 21 (end of open-label period), Day 49 (end of double-blind period), Follow-up (Day 56)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
29
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1278 [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Generalized Estimating Equations | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-14.5
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-39.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - one-sided test |
|
|||||||||||||
End point title |
Median Time to Failure | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier analysis of time to failure during the randomized double-blind phase. ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double-blind medication.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind period (Day 22 to Day 49)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [6] - 9999="Not Reached," as the 50% quartile was not reached. 99999=blank (1-sided confidence interval). [7] - 9999=blank (1-sided confidence interval). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Placebo v Double-blind CNV1014802
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
29
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0306 [8] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [8] - *The p-value from the log-rank test was 0.0611, but as the CNV group showed improvement over placebo during the double-blind phase, it was appropriate to derive the one-sided p-value of 0.0306. |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Severity of Paroxysms per Day During the Open-label Phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects rated the severity of the pain during each paroxysm on an 11-point pain intensity numerical rating scale (PI-NRS) from 0 to 10, where 0 represents “no pain" and 10 represents “maximum pain imaginable.” Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. Observed cases; n=number of subjects with available data at given time point.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Run-in [Days -7 to -1]), Weeks 1, 2, and 3 of the open-label phase
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Mean Severity of Paroxysms per Day During the Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects rated the severity of the pain during each paroxysm on an 11-point pain intensity numerical rating scale (PI-NRS) from 0 to 10, where 0 represents “no pain" and 10 represents “maximum pain imaginable.” Observed cases; n=number of subjects with available data at given time point.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 3), Weeks 4, 5, 6, and 7 of the double-blind phase
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The ratio comparing the changes from baseline in the severity of paroxysms for the two groups (i.e. ΔCNV/Δplacebo)
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind CNV1014802 v Double-blind Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
29
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0846 [9] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Generalized Estimating Equations | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ratio of ΔCNV/Δplacebo | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.49 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.13 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - one-sided test |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Average 24-hour Pain Intensity Numerical Rating Scale (PI-NRS) During the Open-label Phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were asked to rate their pain intensity averaged over the last 24 hours on each day, before retiring to bed. This constituted the Daily Pain Score. The 11-point PI-NRS scores ranged from 0 to 10, where 0 represents “no pain" and 10 represents “maximum pain imaginable” was used for the subject assessment of the pain. The subject's average pain was calculated for each week. Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. n=number of subjects with available data at given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Run-in [Days -7 to -1]), Weeks 1, 2, and 3 of the open-label phase
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Mean Average 24-hour PI-NRS During the Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were asked to rate their pain intensity averaged over the last 24 hours on each day, before retiring to bed. This constituted the Daily Pain Score. The 11-point PI-NRS scores ranged from 0 to 10, where 0 represents “no pain" and 10 represents “maximum pain imaginable” was used for the subject assessment of the pain. The subject's average pain was calculated for each week. ITT population: subjects who were randomized and received a dose of double-blind medication. n=number of subjects with available data at given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Week 3), Weeks 4, 5, 6, and 7 of the double-blind phase
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The ratio comparing the changes from baseline in PI-NRS for the two groups (i.e. ΔCNV/Δplacebo)
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Comparison groups |
Double-blind CNV1014802 v Double-blind Placebo
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Number of subjects included in analysis |
29
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0009 [10] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Generalized Estimating Equations | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ratio of ΔCNV/Δplacebo | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.5
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.33 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.77 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - one-sided test |
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End point title |
Maximal Plasma Concentration at Steady State (Cmax-ss) and Minimal Plasma Concentration at Steady State (Cmin-ss) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population: all enrolled subjects who received at least one dose of investigational medicinal product with at least one quantifiable plasma concentration after dosing and available data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0: pre-dose; Day 7: pre-dose, 2 hours post-dose; Day 21 pre-dose, 2 hours post-dose; Day 35 pre-dose, 2 hours post-dose; Day 49 pre-dose, 2 hours post-dose.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Experiencing Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse event (AE): Any untoward medical occurrence in a subject, which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. Serious AE: An adverse event that at any dose: results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is considered to be an important medical event. TEAE: an AE occurring any time after the first administration of study treatment. Safety population: subjects who received at least one dose of CNV1014802. Subjects were analysed according to the actual treatment and dose they received. Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. Safety population for the double-blind phase: subjects who received at least one dose of study medication after randomization.
least one dose of study medication
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
AEs were collected from start of Run-in (Day -7) through follow up (Day 56)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Potentially Clinically Significant (PCS) Vital Sign and Electrocardiogram (ECG) Abnormalities | ||||||||||||||||||||
End point description |
Systolic and diastolic BP and heart rate were assessed using a digital BP monitor while sitting. Standard ten second 12-lead ECGs were obtained using ECG machines provided by an ECG core lab. Safety population: subjects who received at least one dose of CNV1014802. Subjects were analysed according to the actual treatment and dose they received. Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. Safety population for the double-blind phase: subjects who received at least one dose of study medication after randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening through Day 56
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Changes in Laboratory Values Reported as AEs | ||||||||||||
End point description |
Hematology, clinical chemistry, urinalysis and additional parameters were tested at visits throughout the study. Safety population: subjects who received at least one dose of CNV1014802. Subjects were analysed according to the actual treatment and dose they received. Safety population for the open-label phase: subjects who received at least one dose of open-label study medication. Safety population for the double-blind phase: subjects who received at least one dose of study medication after randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening through Day 56
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were collected from start of Run-in (Day -7) through follow up (Day 56)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Open-label CNV1014802
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Reporting group description |
Subjects received CNV1014802 150 mg tid for 21 days. (Any subjects who were not responders in this phase were discontinued from the study and did not enter the randomised, double-blind, placebo-controlled phase.) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-blind CNV1014802
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Reporting group description |
Subjects received CNV1014802 150 mg tid for up to 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-blind placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo tid for up to 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 May 2012 |
The protocol was amended to increase the age limit of subjects to 80 years of age. The rationale for this amendment was that TN is a condition that is associated with increasing age. Many subjects are diagnosed in the 60-70 year age range and consequently the population of subjects requiring treatment extends into subjects aged 80 and older. Following review of the demographic data for TN subjects the sponsor changed the maximum age for inclusion in this study to 80 years. The population within the study would therefore more closely reflect the final intended target population. |
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27 Mar 2013 |
1) Addition of a genotyping sample. The rationale was that a genetic substrate for neuropathic pain is an accepted hypothesis in the scientific community. Recently, sodium channel gene mutations causing cell hyperexcitability have been identified in groups of subjects with painful neuropathy. Calcium channelopathies have also been linked to migraine and epilepsy. Given the importance of sodium and calcium channels in the generation, propagation and plasticity of pain signals, it was decided to genotype five sodium channel (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.6 and Nav1.7) and two calcium channel (Cav2.2 and Cav2.1) genes in all subjects entering the study to explore whether mutations in these genes are present in TN and whether these are related to response to treatment with CNV1014802. Genotyping was not mandatory for subjects participating in the study and was carried out for research purposes only.
2) Clarification of Withdrawal criteria for Primary Endpoint. This amendment updated the primary endpoint withdrawal criteria to require at least three paroxysms within a 7 day period to be experienced and that thereafter a 50% increase in either the number of paroxysms or in severity of pain would result in the need to withdraw subjects.
Data from the planned interim analysis on the first 10 subjects treated in the open label indicated that some subjects had a very marked response to CNV1014802, such that they had no paroxysms in the final week of open label treatment. To avoid withdrawing subjects who only had one paroxysm in a 7 day period, the withdrawal criterion concerning number of paroxysms was changed to require at least three paroxysms/7 day period and thereafter a 50% increase in number or severity of paroxysms. The other withdrawal criteria remained unchanged. |
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15 Aug 2013 |
Increase Subject numbers. The number of subjects recruited to the open-label period of the study was increased from up to 40 subjects to up to 70 subjects. The target recruitment for the trial was to randomize 30 subjects with TN. At the outset of the trial, Convergence estimated that 'Approximately 40 subjects will be recruited into the open-label period to aim to randomize 30 subjects into the double-blind phase'. At the time of the amendment, 37 subjects had been enrolled into the open-label treatment period of study and only 14 had been eligible for randomisation to the double-blind period. It was apparent from the enrolment at this time point that a greater number of subjects would be required to enter the open-label treatment period than was stated in the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |