| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis |
| sclerosi multipla recidivante remittente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis characterized by unpredictable relapses followed by periods with no new signs of disease activity |
| sclerosi multipla caratterizzata da imprevedibili ricadute seguiti da periodi seguiti da periodi con nessun segno di attività della malattia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the effects of multiple regimens of natalizumab on disease activity and safety in subjects with relapsing remitting MS. |
| Esaminare gli effetti di dosaggi multipli di natalizumab sull’attività della malattia, nonché la sua sicurezza in soggetti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To characterize and compare PK/PD profiles across multiple dose regimens of natalizumab. • To characterize effects on secondary brain MRI measures. • To evaluate potential laboratory markers of immune function and trafficking across the treatment regimens. • To assess the safety and tolerability across multiple dose regimens. |
| •Caratterizzare e confrontare i profili PK/PD attraverso regimi di dosaggio multipli di natalizumab. •Caratterizzare gli effetti sulle rilevazioni secondarie cerebrali mediante RMI. •Valutare i possibili marcatori di laboratorio associati alla funzione immunitaria e al traffico linfocitario attraverso i regimi di trattamento considerati. •Determinare la sicurezza e la tollerabilità attraverso regimi di dosaggio multipli. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (PHI) in accordance with national and local subject privacy regulations. 2. Aged 18 to 55 years old, inclusive, at the time of informed consent. 3. Subjects of childbearing potential must practice effective contraception during the study. 4. A documented diagnosis of RRMS. 5. Free of MS relapse, as determined by the enrolling Investigator, for 12 months prior to randomization. 6. Treatment with natalizumab according to locally approved pescribing information for a minimum of the 12 months immediately prior to randomization. The subject must have received at least 11 doses of natalizumab in the 12 months prior to randomization with no missed doses in the 3 months prior to randomization. 7. In the 12 months prior to the initiation of natalizumab, subject must have experienced a minimal level of disease activity as defined by:• 2 or more documented clinical relapses OR • 1 relapse and documented MRI activity, defined by the presence of at least one Gd enhancing lesion on MRI, unrelated to the relapse. |
| 1.Capacità di comprendere lo scopo e i rischi associati allo studio, fornire un consenso informato datato e firmato e l’autorizzazione all’utilizzo di informazioni sanitarie protette (PHI) in conformità con le normative nazionali e locali riguardanti la privacy del soggetto. 2.Età dai 18 ai 55 anni inclusi, al momento del consenso informato. 3.Le donne in età fertile dovranno far uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il periodo di partecipazione allo studio (vedi Sezione 15.5.3). 4.Una diagnosi documentata di SM-RR. 5.Il soggetto deve essere stato libero da recidiva di SM, come determinato dallo sperimentatore arruolatore, per i 12 mesi precedenti la randomizzazione. 6.Trattamento con natalizumab in conformità con informazioni di prescrizione localmente approvate per un minimo di 12 mesi immediatamente prima della randomizzazione. Il soggetto deve aver ricevuto almeno 11 dosi di natalizumab nei 12 mesi prima della randomizzazione senza aver saltato dosi nei 3 mesi prima della randomizzazione. 7.Nei 12 mesi prima dell’avvio a natulizumab, il soggetto deve aver provato un livello minimo di attività patologica, come definita di seguito: •2 o più recidive cliniche documentate OPPURE •1 recidiva e attività RMI documentata, definita dalla presenza di almeno una lesione captante il gadolinio su RMI, non correlata alla recidiva. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV). 2.Known history of hepatitis C (test for hepatitis C virus antibody [HCV Ab]) or hepatitis B virus (test for Hepatitis B Surface Antigen [HBsAg] and/or Hepatitis B Core Antibody [HBcAb]). 3.Positive for anti-natalizumab antibodies at Screening. 4.MRI positive for Gd-enhancing lesions at study entry. 5.Subjects for whom MRI is contraindicated, e.g., have a pacemaker or other contraindicated implanted metal devices, have suffered, or are at risk for, side effects from Gd, or have claustrophobia that cannot be medically managed. 6.History of any clinically significant (as determined by the Investigator) cardiac, endocrinologic, hematologic, hepatic,immunologic, metabolic (including diabetes), urologic, pulmonary,neurologic (except for RRMS), dermatologic, psychiatric, renal, or other major disease that would preclude participation in a clinical study. 7.History of malignant disease, including solid tumors and hematologic malignancies (with the exception of basal cell and squamous cell carcinomas of the skin that have been completely excised and are considered cured). 8.History of transplantation or any anti-rejection therapy. 9.History of severe allergic or anaphylactic reactions or known hypersensitivity to any drug. 10.A clinically significant infectious illness (e.g., cellulitis, abscess, pneumonia, septicemia) within 30 days prior to Screening, or PML or other opportunistic infections at any time. 11.Signs or symptoms suggestive of any serious infection, based on medical history, physical examination, or laboratory testing, as determined by the Investigator. MS Treatment History 12.Prior treatment with total lymphoid irradiation. 13.Prior treatment with cladribine, mitoxantrone, fingolimod, T-cell or T-cell receptor vaccination, cyclophosphamide, cyclosporine, azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil, or any therapeutic monoclonal antibody other than natalizumab within 24 months prior to randomization. 14.Prior treatment with intravenous immunoglobulin (IVIg), plasmapheresis, or cytapheresis within 12 months prior to randomization. 15.Treatment with IV or oral corticosteroids (topical corticosteroids are acceptable) or related products within 3 months prior to randomization. Miscellaneous 16.Female subjects considering becoming pregnant while in the study. 17.Female subjects who are pregnant or currently breastfeeding. 18.History of drug or alcohol abuse within 2 years prior to entry per Investigator judgment. 19.Unwillingness or inability to comply with the requirements of this protocol including the presence of any condition (physical, mental, or social) that is likely to affect the subject's ability to comply with the study protocol. 20.Receiving any other investigational treatment witwithin the 12 months prior to Screening or concurrent with this study.21. Any pre-scheduled elective procedure during the study period that,in the opinion of the Investigator, would interfere with study endpoints. 22.Any other condition, clinical finding, or reason that, in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor, makes the subject unsuitable for enrollment into this study. 23.Previous participation in this study at randomization. |
| 1.Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV). 2.Anamnesi nota di epatite C (esame per anticorpo del virus dell’epatite C [HCV Ab]) o virus dell’epatite B (esame per antigene di superficie del virus dell’epatite B [HBsAg] e/o anticorpo contro l’antigene del core dell’epatite B [HBcAb]). 3.Positivo per anticorpi anti-natalizumab allo screening. 4.RMI positiva per lesioni captanti il gadolinio all’arruolamento allo studio. 5.I soggetti per i quali una RMI sia controindicata, ad esempio, se hanno un pacemaker o altri apparecchi metallici impiantati controindicati, se hanno sofferto, o se sono a rischio di, effetti collaterali causati dal gadolinio, o se soffrono di claustrofobia non gestibile clinicamente. 6.Anamnesi clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore) di malattia cardiaca, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica (compreso diabete), urologica, polmonare, neurologica (ad eccezione di SM-RR), dermatologica, psichiatrica, renale o altra malattia maggiore che possa precludere la partecipazione allo studio clinico. 7.Anamnesi di malattia maligna, compresi tumori solidi e malignità ematologiche (ad eccezione di carcinomi cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamente asportati e considerati curati). 8.Anamnesi di trapianto o qualsiasi terapia anti-rigetto. 9.Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche oppure nota ipersensibilità a qualsiasi farmaco. 10.Una malattia infettiva clinicamente significativa (ad esempio, cellulite, ascesso, polmonite, setticemia) nei 30 giorni precedenti allo screening, oppure leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) o altre infezioni opportunistiche in qualsiasi momento. 11.Segni o sintomi che suggeriscono un’infezione grave qualsiasi, in base ad anamnesi medica, esame obiettivo o esame di laboratorio, come stabilito dallo Sperimentatore. Storia del trattamento per la SM 12.Trattamento pregresso con irradiazione linfoide totale. 13.Trattamento pregresso con cladribina, mitoxantrone, fingolimod, vaccinazione con cellule-T o con recettore delle cellule-T, ciclofosfamide, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, o qualsiasi anticorpo monoclonale terapeutico ad eccezione di natalizumab nei 24 mesi precedenti alla randomizzazione. 14.Trattamento pregresso con immunoglobulina (IVIg) per endovena, plasmaferesi o citoferesi nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione. 15.Trattamento con corticosteroidi orali o EV (corticosteroidi topici sono accettabili) oppure prodotti correlati nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione. Varie 16.Soggetti di sesso femminile che contemplano una gravidanza durante il corso dello studio. 17.Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 18.Anamnesi di abuso di stupefacenti o di alcol nei 2 anni precedenti all’arruolamento, a giudizio dello Sperimentatore. 19.Mancanza di volontà o inabilità a soddisfare le richieste di questo protocollo, compresa la presenza di qualsiasi condizione (fisica, mentale o sociale) che possa incapacitare il soggetto ad attenersi al protocollo dello studio. 20.Assunzione di un altro trattamento sperimentale nei 12 mesi precedenti lo screening o contemporaneamente a questo studio. 21.Qualsiasi procedura elettiva precedentemente programmata durante il corso dello studio che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe interferire con gli endpoint dello studio. 22.Qualsiasi altra condizione, accertamento clinico o ragione che, a giudizio dello Sperimentatore e/o dello Sponsor, potrebbe rendere il soggetto non idoneo all’arruolamento nel presente studio. 23.Precedente partecipazione a questo studio al momento della randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Cumulative number of combined unique active lesions (sum of the number of new Gd enhancing and new or newly enlarging T2 hyperintense lesions not associated with Gd enhancement on T1 weighted scans) based on brain MRI scans conducted on weeks 12, 24, 36, 48 e 60. |
| Numero cumulativo di lesioni attive uniche e combinate (desunte dalla somma del numero di nuove lesioni captanti il Gd o nuove lesioni iperintense in T2 di recente espansione non associate a Gd-enhancement con sequenze T1 pesate) osservate mediante scansioni RMI cerebrali condotte alla settimana 12, 24, 36, 48 e 60. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At weeks 12, 24, 36, 48 and 60. |
| Alle settimane 12, 24, 36, 48 e 60. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study is last subject, last visit for final collection of data. |
| La fine dello studio è l' ultimo soggetto, l' ultima visita per la raccolta finale dei dati. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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