| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with activated PI3K pathway. |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con attivazione della via PI3K |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) that has spread to other parts of the body |
| Tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che si è diffuso in altre parti del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the efficacy of BKM120 based on Progression Free Survival (PFS) as measured using RECIST criteria,in metastatic NSCLC patientswith activated PI3K pathway - To determine futility during Stage1 |
| - Valutare l’efficacia di BKM120 mediante determinazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) misurata in base ai criteri RECIST in pazienti con NSCLC metastatico con attivazione della via PI3K. - Determinare la futilità durante lo Stadio 1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine Objective Response Rate (ORR) To determine Time to Response (TTR) To determine Duration of Response To determine Disease Control Rate (DCR) To determine Overall Survival (OS) To characterize the Safety |
| •Determinare la percentuale di risposta obiettiva (ORR). •Determinare il tempo alla risposta (TTR). •Determinare la durata della risposta. •Determinare il tasso di controllo della malattia (DCR). •Determinare la sopravvivenza globale. •Caratterizzare la sicurezza di BKM120 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient has signed the general Informed Consent Form (ICF) prior to any screening procedures being performed
2. Patient is ≥ 18 years of age on the day of consent signature 3. Patient has a histologically confirmed diagnosis of NSCLC with activated PI3K pathway
as defined by PIK3CA mutation and/or PTEN mutation an/or PTEN Negative (<10%
protein expression by IHC)4. Note: a representative archival or fresh tumor biopsy must be available for shipping to a Novartis designated lab for molecular profiling 5. Patient has experienced objective progressive disease after the prior systemic
antineoplastic treatment(s) for advanced NSCLC is/are required as follows: a. Group 1: Diagnosis of squamous NSCLC that progressed after one prior systemic platinum based chemotherapy-line for metastatic disease b. Group 2: Diagnosis of non-squamous NSCLC that progressed after one to two prior systemic antineoplastic therapy lines for metastatic disease Note: a prior systemic therapy line is defined as any prior systemic antineoplastic treatment
followed by disease progression; e.g. A first-line treatment for metastatic disease followed (without any disease progression) by a maintenance therapy (e.g. pemetrexed or erlotinib)
counts as one prior line of therapy
Note: Patients who have a known EGFR activating mutation (assessed prior to signing the ICF) must have previously been treated with at least one prior EGFR TKI (e.g. erlotinib or gefitinib)
6. A representative archival or fresh tumor biopsy must be available for shipping to a Novartis designated laboratory for profiling (See Section 6.1.8.3.1) 7. Patient has measurable and/or non-measurable disease as per RECIST 1.1 criteria (Appendix 8)
8. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 9. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values: • Absolutely Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L • Platelets ≥ 100 x 109/L • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL • INR ≤ 2 • Potassium, calcium, magnesium within normal limits for the institution
• Serum Creatinine ≤ 1.5 x ULN and creatinine clearance > 45 mL/min (refer to Section 5.1.2.3 for calculation formula) • Total Serum Bilirubin within normal range (or ≤ 1.5 x ULN if liver metastases are present, or total bilirubin ≤ 3.0 x ULN with direct bilirubin within normal range in
patients with well documented Gilbert’s Syndrome) • AST and ALT ≤ ULN or < 3.0 x ULN if liver metastases are present
• Fasting plasma glucose (FPG) ≤ 120 mg/dL or ≤ 6.7 mmol/L |
1.Consenso informato scritto principale ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. 2.Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso.
3.Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di carcinoma polmonare non a piccole cellule con attivazione della via PI3K definita da: mutazione di PIK3CA e/o mutazione di PTEN e/o PTEN negativo (< 10% espressione proteica all’immunoistochimica).
Nota: Devono essere disponibili o tessuto tumorale rappresentativo archiviato o biopsia fresca, per essere inviati al laboratorio designato da Novartis per la determinazione del profilo molecolare. 4.I pazienti devono aver presentato progressione obiettiva della malattia dopo il/i primo/i trattamento/i antineoplastico/i sistemico per NSCLC in stadio avanzato, come stabilito di seguito: a.Gruppo 1: diagnosi di NSCLC squamoso che ha presentato progressione dopo una linea di chemioterapia precedente a base di platino per la malattia metastatica
b.Gruppo 2: Diagnosi di NSCLC non squamoso che ha presentato progressione dopo una o più linee di chemioterapia precedente per la malattia metastatica
Nota: una terapia sistemica di prima linea viene definita come qualsiasi trattamento antineoplastico sistemico precedente seguito da progressione della malattia; ad es: un trattamento di prima linea per la malattia metastatica seguito (senza progressione della malattia) da terapia di mantenimento (ad es: pemetrexed o erlotinib) conta come una precedente terapia di prima linea. Nota: I pazienti che presentano mutazione dell’attivazione di EGFR nota (valutati prima della firma del consenso informato) devono essere stati precedentemente trattati con almeno un EGFR TKI (ad es: erlotinib o gefitinib).
5.Devono essere disponibili o tessuto tumorale rappresentativo archiviato o biopsia fresca, per essere inviati al laboratorio designato da Novartis per la determinazione del profilo molecolare (vedi paragrafo 6.1.8.3.1 del protocollo originale per maggiori dettagli). 6.Pazienti con malattia misurabile e/o non misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 (vedi Appendice 8 del protocollo per maggiori dettagli).
7.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 2. 8.Presenza di adeguata funzionalità midollare e organica definita dai seguenti valori degli esami di laboratorio: a.Conta neutrofilica assoluta (ANC) ≥ 1,5 x 109/L b.Piastrine ≥ 100 x 109/L
c.Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
d.INR ≤ 2
e.Potassiemia, calcemia, magnesiemia entro i limiti della norma per il laboratorio
f.Creatininemia ≤ 1,5 x ULN e clearance della creatinina > 45 mL/min (vedi paragrafo 5.1.2.3 per il calcolo della formula)
g.Bilirubinemia nei bilirubinemia totale ≤ 3 x ULN con bilirubina diretta nei limiti della norma nei pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
h.AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 3 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
i.Glicemia a digiuno ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patient has received previous treatment with PI3K inhibitors 2.Patient in Stage 2 only: a. Squamous Patients: previous treatment with docetaxel b. Nonsquamous Patients: previous treatment with docetaxel and pemetrexed 3. Patient with squamous NSCLC has received more than one line of chemotherapy treatment for metastatic disease; patient with non-squamous NSCLC has received more
than two lines of systemic antineoplastic treatment for metastatic disease (for definition of prior lines of therapy please refer to inclusion criterion 4) 4. Patient with uncontrolled or symptomatic CNS metastases: - Patients with controlled and asymptomatic CNS metastases may participate in this trial. The patient must have completed any prior treatment for CNS metastases ≥ 28 days (must include radiotherapy and/or surgery) and, if on corticosteroid therapy,
should be receiving a stable low dose (e.g. dexamethasone 4 mg or equivalent dose of another corticosteroid for at least 14 days before start of study treatment) 5. Patient with a concurrent malignancy or malignancy within 5 years of study enrollment,(with the exception of adequately treated, basal or squamous cell carcinoma, nonmelanomatous
skin cancer or curatively resected cervical cancer) 6. Patient who have not recovered to grade 1 or better from any adverse events (except alopecia) related to previous antineoplastic therapy before screening procedures are
initiated 7. Patient has any of the following mood disorders as judged by the Investigator or a Psychiatrist, or meets the cut-off score of ≥ 10 in the PHQ-9 or a cut-off of ≥ 15 in the
GAD-7 mood scale, respectively, or selects a positive response of ‘1, 2, 3’ to question number 9 regarding potential for suicidal thoughts ideation in the PHQ-9 (independent of
the total score of the PHQ-9)
• Medically documented history of or active major depressive episode, bipolar disorder (I or II), obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, a history of suicidal attempt or ideation, or homicidal ideation (immediate risk of doing harm to others)
• ≥ CTCAE grade 3 anxiety. 8. Patient is concurrently using any other approved or investigational antineoplastic agent. 9. Patient has received therapeutic radiotherapy ≤ 28 days prior to starting study drug or has
not recovered from side effects of such therapy 10. Patient has had major surgery within 28 days prior to starting study drug or who have not
recovered from major side effects
11. Patient has poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)
12. Patient has active cardiac disease including any of the following:
• Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50% as determined by Multiple Gated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO) -QTc > 480 msec on screening ECG (using the QTcF formula) • Angina pectoris that requires the use of anti-anginal medication • Ventricular arrhythmias except for benign premature ventricular contractions • Supraventricular and nodal arrhythmias requiring a pacemaker or not controlled with medication
• Conduction abnormality requiring a pacemaker • Valvular disease with documented compromise in cardiac function • Symptomatic pericarditis
13. Patient has history of cardiac dysfunction including any of the following; Myocardial infarction documented by elevated cardiac enzymes or persistent regional wall abnormalities on assessment of LVEF function• History of documented congestive heart failure (New York Heart Association functional classification III-IV) • Documented cardiomyopathy. For other protocol-defined exclusion criteria (14-24) refer to section 4.2 of the original protocol. |
1.Trattamento precedente con inibitore di PI3K e/o inibitore di mTOR.
2.Solo per i pazienti nello stadio 2:
Pazienti con NSCLC squamoso: trattamento precedente con docetaxel
Pazienti con NSCLC non squamoso: trattamento precedente con docetaxel e pemetrexed
3.Pazienti con NSCLC squamoso che hanno ricevuto più di una linea di trattamento con chemioterapia per la malattia metastatica; pazienti con NSCLC non squamoso che hanno ricevuto più di due linee di chemioterapia sistemica per la malattia metastatica (per definizione di prima/e linea/e di terapia antineoplastica vedi il criterio di inclusione n. 4)
4.Pazienti con metastasi cerebrali non controllate o sintomatiche.
•I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale controllate e asintomatiche possono partecipare allo studio se hanno completato qualsiasi terapia precedente per le metastasi del SNC (comprese radiazioni e/o chirurgia) da oltre 28 giorni e se, in trattamento corticosteroideo con una dose bassa stabile (ad es: desametasone 4 mg o dose equivalente di un altro corticosteroide per almeno 14 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio).
5.Altra neoplasia concomitante o nei 5 anni precedenti l’arruolamento nello studio, a eccezione di basalioma o carcinoma a cellule squamose adeguatamente trattati o carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma della cervice uterina escisso chirurgicamente.
6.Pazienti che non hanno presentato risoluzione a Grado 1 o migliore da qualsiasi evento avverso (a eccezione di alopecia) correlato alla precedente terapia antineoplastica prima dell’inizio delle procedure di screening.
7.Pazienti che presentano uno dei disturbi del tono dell’umore seguenti, in base al giudizio dello sperimentatore o dello psichiatra o in base al punteggio ≥ 10 del questionario PHQ-9 o ≥ 15 della scala GAD-7 per la valutazione del tono dell’umore oppure ottengono una risposta positiva di “1”, “2” o “3” alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di ideazione suicidaria del questionario PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio ottimale del PHQ-9).
•Storia medica documentata o presenza di episodio depressivo maggiore in fase attiva, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, storia di tentativo di suicidio o ideazione di suicidio o di omicidio (rischio immediato di arrecare danno ad altre persone)
•Ansia di Grado CTCA ≥ 3
8.Pazienti che utilizzano attualmente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali.
9.Pazienti sottoposti a radioterapia nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale terapia.
10.Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale intervento.
11.Pazienti con diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c > 8%).
12.Pazienti con cardiopatia in fase attiva compresa qualsiasi condizione seguente:
•Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 50 % valutata mediante ecocardiografia o scansione MUGA.
•QTc > 480 msec all’ECG di screening (utilizzando la formula QTcF).
•Angina pectoris che richiede l’impiego di farmaci antianginosi.
•Aritmia ventricolare a eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne.
•Aritmie sopraventricolari e nodali che necessitano di pacemaker o non sono controllate dalla terapia.
•Alterazioni della conduzione che necessitano di pacemaker.
•Patologie valvolari con compromissione documentata della funzionalità cardiovascolare.
•Pericardite sintomatica.
13.Pazienti con un’anamnesi positiva per disfunzione cardiaca.
Per i restanti criteri (14-24) far riferimento alla Sezione 4.2 del protocollo originale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- PFS per RECIST 1.1
- 12 week PFS rate (patients who
progressed, died or discontinued before 12 weeks of observation are counted as failure; other cases are reported as success) |
•PFS in base ai criteri RECIST 1.1.
•Percentuale di sopravvivenza libera da progressione alla settimana 12 (i pazienti che hanno manifestato progressione, decesso o hanno sospeso lo studio prima della settimana 12 di osservazione sono considerati come “failure”, gli altri casi sono considerati come “successo”) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stage 1: One interim analysis will be performed in each stage 1 group based on the PFS rate at 12 weeks
Stage 2: The cut-off date is the approximate time when at least 50 PFS events have been observed in each
Group in Stage 2. |
Nello stadio 1 sarà eseguita un’analisi ad interim in ciascun gruppo istologico dopo che sono stati arruolati 30 pazienti per almeno 12 settimane o dopo che sono stati riportati decesso o progressione di malattia per ciascun paziente (stadio 1).
Stadio 2: L’analisi finale sarà eseguita dopo l’osservazione di 50 eventi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR per RECIST
Time to Response per RECIST
Duration of Response per RECIST
Disease Control Rate per RECIST
Overall Survival
Frequency and Severity of Adverse Events
Lab values: worst grade based on the Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE version 4.0)
Other safety data will be considered as appropriate |
•ORR in base ai criteri RECIST.
•Tempo alla risposta in base ai criteri RECIST.
•Durata della risposta in base ai criteri RECIST.
•Tasso di controllo della malattia in base ai criteri RECIST.
•Sopravvivenza globale.
•Incidenza e gravità degli eventi avversi.
•Valori di laboratorio: peggior grado in base al grado CTCAE version 4.0.
•Altri dati di sicurezza saranno considerati, come appropriato. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In line with the analysis of primary end-point |
| In linea con l'analisi degli end-point primari. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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