| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| pacientes que sofrem de esclerose lateral amiotrófica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective is to compare the efficacy and safety of masitinib versus placebo in the treatment of patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). |
| O objetivo é comparar a eficácia e segurança do Masitinib em combinação com Riluzol versus placebo em combinação com Riluzol no tratamento de pacientes que sofrem de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| not applicable |
| não aplicável |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PharmacoGenomic (PG) study:
The aim of this study is to determine the genes polymorphisms, including HLA polymorphismsn that could be associated with an increase risk of masitinib-induced severe neutropenia and severe skin toxicity. All samples will be centrally analyzed in the Institut Paoli Calmettes, department de Biopathologie, Marseille, France.
PharmacoKinetic (PK) study:
A Pharmacokinetic study, in up to 10 patients, to evaluate PK parameters of riluzole will be conducted.
All samples will be centrally analysed in the Pharmacology Laboratory, Centre René Huguenin, Saint-Cloud,
France.
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Estudo farmacogenómico (PG):
O objetivo deste estudo é determinar os polimorfismos dos genes, incluindo polimorfismo HLA que pode estar associado a um aumento do risco de neutropenia grave induzida por Masitinib e toxicidade cutânea grave. Todas as amostras serão analisadas de forma centralizada no Institut Paoli Calmettes, departamento de Biopatologia, Marselha, França.
Estudo farmacocinético (PK):
Será realizado um estudo farmacocinético em até 10 pacientes para avaliar os parâmetros PK do Riluzol.
Todas as amostras serão analisadas de forma centralizada no Laboratório de Farmacologia do Centro René Huguenin, Saint-Cloud, França. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
INCLUSION CRITERIA:
1. Female or male patient aged between 18 and 75 years of age, with a weight > 50 kg and BMI between 18 and 35 kg/m².
2. Familial or sporadic ALS
3. Patient diagnosed with laboratory supported, clinically probable or definite ALS according to the World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria (Brooks, 1994)
4. Disease duration from symptoms onset no longer than 36 months at the screening visit
5. Patient treated with a stable dose of riluzole (100 mg/day) for at least 30 days prior to screening
6. Patient with a FVC (Forced Vital Capacity) equal to or more than 60% predicted normal value for gender, height, and age at the screening visit
7. Patient with life expectancy ≥ 6 months
8. Patient with adequate organ function at screening and baseline:
• Absolute Neutrophils Count (ANC) ≥ 2 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 10 g/dL
• Platelets (PTL) ≥ 100 x 109/L
• AST/ALT ≤ 3 ULN
• Bilirubin ≤ 1.5 ULN
• Albuminemia > 1 x LLN
• Creatinine clearance > 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
9. 9.Female patient of childbearing potential (entering the study after a
menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees
to use two highly effective methods (one for the patient and one for the
partner) of medically acceptable forms of contraception during the study
and for 3 months after the last treatment intake. Acceptable forms of
contraception include:
•A documented placement of an intrauterine device (hormonal/copper)
and the use of a barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or
cervical/vault caps] used with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository)
•Documented tubal ligation (female sterilization). In addition, a barrier
method (condom or occlusive cap [diaphragm or cervical/vault caps]
used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be
used
•Barrier method: Condom and occlusive cap (diaphragm or
cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository
any other contraceptive method with a documented failure rate of <1%
per year
•Abstinence only when this is in line with the preferred and usual
lifestyle of the subject.
10.Male patients must use medically acceptable methods of
contraception if your female partner is pregnant, from the time of the first administration of the study drug until three months following
administration of the last dose of study drug. Acceptable methods
include:
• Condom; •If you have undergone surgical sterilization (vasectomy
with documentation of azoospermia) a condom should also be used.
Male patients must use two highly effective methods (one for the patient
and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception
during the study and for 3 months after the last treatment intake. The
acceptable methods of contraception are as follows: •Condom and
occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository;
•Surgical sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia)
and a barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or
cervical/vault caps] used with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository);
•Your female partner uses oral contraceptives (combination oestrogen /
progesterone pills), injectable progesterone or subdermal implants and a
barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or cervical/vault
caps] used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository);
•Medically prescribed topically-applied transdermal contraceptive patch
and a barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or
cervical/vault caps] used with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository);
•Your female partner has undergone documented tubal ligation (female
sterilization). In addition, a barrier method (condom or occlusive cap
[diaphragm or cervical/vault caps] used with spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository) should also be used;
•Your female partner has undergone documented placement of an
intrauterine device (hormonal/copper) and the use of a barrier method
(condom or occlusive cap [diaphragm or cervical/vault caps] used with
spermicidal foam/gel/film/cream/suppository);
•Abstinence only when this is in line with the preferred and usual
lifestyle of the subject.
11. Female patient of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and baseline
12. Patient able and willing to comply with study procedures as per protocol
13. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
14. Patient able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first two months of treatment
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Amended criteria:
9. Paciente do sexo feminino com potencial fertilidade (ao entrarem no estudo após um período menstrual e que têm um teste de gravidez negativo), que concorde em usar dois métodos altamente eficazes (um para o paciente e outro para o parceiro) de formas de contracepção medicamente aceitáveis durante o estudo e para os 3 meses após a última toma do tratamento. Formas aceitáveis e contracepção incluem: • A colocação documentada de um dispositivo intra-uterino (hormonal / DIU) e a utilização de um método de barreira (preservativos ou diafragama pessário [diafragma ou tampões cervicais] usados com espuma / gel / pelicula / supositório / creme espermicida) • Laqueação documentada (esterilização feminina). Além disso, um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampões cervicais] usado com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório) também deve ser usado • Método de barreira: Preservativo e diafragma-pessário (diafragma ou tampão cervical) com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório e qualquer outro método contraceptivo com uma taxa de falha documentada de <1% ao ano
• Abstinência somente quando este está em linha com o estilo de vida preferido e usual do individuo. 10. Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos de contracepção medicamente aceitáveis, se a sua parceira está grávida, a partir do momento da primeira administração do fármaco em estudo até três meses após a administração da última dose do fármaco em estudo. Os métodos aceitáveis incluem:• Preservativo;• Se tiver sido submetido a esterilização cirúrgica (vasectomia com documentação de azoospermia) um preservativo deve ser usado também. Pacientes do sexo masculino devem usar dois métodos altamente eficazes (um para o paciente e outro para a parceira) de formas de contracepção clinicamente aceitáveis durante o estudo e durante 3 meses após a última toma do tratamento. Os métodos aceitáveis de contracepção são como se segue: • Preservativo e diafragma-pessário (diafragma ou tampão cervical) com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório; • A esterilização cirúrgica (vasectomia com documentação de azoospermia) e um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampão cervical] com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório);
• A sua parceira usa contraceptivos orais (combinação de pílulas de estrogênio / progesterona), progesterona injetável ou implantes subcutâneos e um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampão cervical] com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório); • Um sistema transdérmico contraceptivo medicamente prescrito aplicado topicamente e um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampão cervical] com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório);• A sua parceira sofreu laqueação documentada (esterilização feminina). Além disso, um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampão cervical] com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório) também deve ser usado;
• A sua parceira sofreu colocação documentada de um dispositivo intra-uterino (hormonal / DIU) e o uso de um método de barreira (preservativos ou diafragma-pessário [diafragma ou tampão cervical] com espermicida em espuma / gel / pelicula / creme / supositório);• Abstinência somente quando esta está em linha com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
EXCLUSION CRITERIA
1. Patient with history of hematologic, hepatic, respiratory disorder that is clinically significant for his/her participation in the study
2. Patient who underwent tracheotomy and /or gastrostomy
3. Patient with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before starting study treatment
4. Patient with significant sensory abnormalities, dementia, other neurologic diseases, uncompensated medical illness and psychiatric illness
5. Patient who have participated in a clinical trial within 3 months prior to screening
6. Pregnant, or nursing female patient
7. Patient with a known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
8. Patient with known hepatitis B, hepatitis C or tuberculosis
9. Patient with any severe and/or uncontrolled medical condition
10. Patient having cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
• Syncope without known aetiology within 3 months
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
11. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
PREVIOUS TREATMENTS WASH OUT
12. Patient treated with any investigational agent within 3 months prior to screening
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1. Paciente com histórico de distúrbios hematológicos, hepáticos, respiratórios que sejam clinicamente significativos para a sua participação no estudo
2. Paciente que foi submetido a traqueotomia e/ou gastrostomia
3. Paciente com diagnóstico de cancro ou sinais de doença prolongada no prazo de cinco anos antes de iniciar o tratamento
4. Paciente com significativas anormalidades sensitivas, demência e outras doenças neurológicas, doenças médicas descompensadas e doenças psiquiátricas
5. Paciente que participou num ensaio clínico num prazo de 3 meses antes da triagem
6. Paciente do sexo feminino gestante ou lactante
7. Paciente com diagnóstico conhecido de infeção por vírus de imunodeficiência humana (HIV)
8. Paciente com hepatite B, hepatite C ou tuberculose ativas conhecidas.
9. Paciente com qualquer condição clínica grave e/ou não controlada
10. Paciente com doenças cardíacas definidas por, no mínimo, uma das seguintes condições:
• Paciente com histórico cardíaco recente (em 6 meses) de:
- Síndrome coronária aguda
- Insuficiência cardíaca aguda (classe III ou IV da classificação NYHA)
- Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilação ventricular, ressuscitação de morte súbita.
• Paciente com insuficiência cardíaca de classe III ou IV da classificação NYHA
• Paciente com distúrbios graves do sistema de condução não prevenidos por ritmo permanente (bloqueio atrioventricular 2 e 3, bloqueio sino-atrial)
• Síncope sem etiologia conhecida em 3 meses
• Hipertensão grave não controlada, segundo avaliação do investigador ou hipertensão sintomática
11. Paciente com histórico de baixa aderência ou histórico de abuso de drogas/álcool, ou consumo excessivo de bebidas alcoólicas que possa interferir na capacidade de cumprir o protocolo do estudo, ou doença psiquiátrica atual ou passada que possa interferir na capacidade de cumprir o protocolo do estudo ou fornecer consentimento informado
LINHAS DE TRATAMENTO PRÉVIAS
12. Pacientes tratados com qualquer agente investigacional num prazo de 3 meses antes da triagem
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoints
Change from baseline to week 48 in Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale (ALSFRS)-Revised
|
| Alteração desde a consulta inicial até à semana 48 na escala funcional de avaliação revista da Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSFRS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Combined Assessment of Function and Survival (CAFS)
• Survival defined as the time from randomisation to the date of documented death or first tracheotomy
• Time to first tracheotomy defined as the time from randomisation to the time of the first tracheotomy
• Change of Forced Vital Capacity (FVC) from baseline to each time point (week 4, 8, 12, 24, 36, 48)
• Number of failure defined as a 9-point drop in ALSFRS-R from
baseline or death
• Change from baseline to each time point (week 4, 8, 12, 24 and 36) in Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale (ALSFRS)-Revised
• Survival rate defined as the rate of patients alive without tracheotomy at each time point (week 12, 24, 36 and 48)
• Change in cystatin C level from baseline to each time point
• • Time to first gastrostomy defined as the time from randomisation to
the time of the first gastrostomy
• Absolute and relative change from baseline in ALSAQ- 40 at each time
point
• Safety: occurrence of Adverse Events (AE), changes on clinical examination including vital signs and weight, ECG and laboratory exams (biochemistry, hematology and urinalysis)
|
• Avaliação combinada da função e sobrevivência (CAFS)
• A sobrevivência é definida como o tempo desde a randomização até à data do óbito documentado ou da primeira traqueotomia
• Tempo para a primeira traqueotomia definido a partir da data da randomização até à data da primeira traqueotomia
• Alteração da Capacidade Vital Forçada (CVF) desde a consulta inicial até cada tempo (semana 4, 8, 12, 24, 36, 48)
• Número de falhas definido como uma descida de 9 pontos em ALSFRS-R desde a consulta inicial ou morte
• Alteração desde a consulta inicial até a cada tempo (semana 4, 8, 12, 24 e 36) na escala funcional de avaliação revista da Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSFRS)
• Taxa de sobrevivência é definida como a taxa de pacientes vivos sem traqueotomia em cada tempo (semana 12, 24,
36 e 48)
• Mudança no nível de cistatina C desde a consulta inicial até cada tempo
• Tempo para a primeira gastrectomia definida como a data desde a randomização até à data da primeira gastrectomia
. Alteração absoluta e relativa desde consulta inicial em ALSAQ-40 em cada tempo
• Segurança: ocorrência de efeitos secundários (ESs), alterações no exame físico incluindo sinais vitais e peso, ECG e exames laboratoriais (bioquímica, hematologia, análise de urina)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weeks 4, 8, 12, 24, 36, 48 |
| semanas 4, 8, 12, 24, 36, 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Romania |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study treatment will be discontinued in case of:
. Lack of efficacy
· Informed consent withdrawal
· Adverse or undercurrent event considered intolerable by the patient or incompatible with continuation of
the study according to the investigator
· Protocol violation (e.g., noncompliance with treatment administration, prohibited treatment needed) |
Tratamento do estudo será interrompido em caso de:
• Falta de eficácia
• Revogação de consentimento informado
• Evento adverso ou tendência considerado intolerável pelo paciente ou incompatíveis com a continuação do estudo de acordo com o investigador
• violação de protocolo (descumprimento de administração do tratamento, tratamento proibido necessário)
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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