Clinical Trial Results:
Multicenter, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group, Phase 2/3 Study to Compare the Efficacy and Safety of Masitinib
Summary
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EudraCT number |
2010-024423-24 |
Trial protocol |
ES GR SK IT HU PT IE NL |
Global end of trial date |
01 Nov 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Dec 2021
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First version publication date |
16 Dec 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AB10015
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02588677 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AB Science
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Sponsor organisation address |
3 avenue George V, Paris, France, 75008
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Public contact |
Clinical Study Coordinator, AB Science, 0033 147200014, clinical@ab-science.com
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Scientific contact |
Clinical Study Coordinator, AB Science, 0033 147200014, clinical@ab-science.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Dec 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Nov 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess masitinib as an add-on to riluzole in the treatment of ALS
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Protection of trial subjects |
The study protocol and amendments were approved by the institutional review board or ethics committee at each participating clinical site and was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. All patients provided written informed consent. An independent Data Safety Monitoring Committee monitored safety throughout the study protocol period. Dose reduction or treatment interruption was allowed for moderate or severe toxicity according to predefined criteria.
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Background therapy |
In the European Union a drug called riluzole is the only authorized medicinal product for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). In this study, masitinib is investigated as an add-on therapy to riluzole in patients with ALS. the Investigational Medicinal Product (IMP) consisted of masitinib and its matching placebo IMP was supplied to the study Investigators or pharmacies by the Sponsor. Riluzole was not considered as being an IMP in this study and as such was not be provided by the Sponsor. A key patient inclusion criterion was that patients should be treated with a stable dose of riluzole (100 mg/day) for at least 30 days prior to screening. Thus, all patients received riluzole tablet 50 mg twice a day. The product was prepared, handled, used and stored according to standard practices and the Summary of Product Characteristics (SPC). | ||
Evidence for comparator |
In the European Union a drug called riluzole is the only authorized medicinal product for ALS. A comprehensive review by Miller and colleagues on the use of riluzole for ALS considered evidence from four randomized clinical trials involving 1477 ALS treated patients [Miller, R. G., Mitchell, J. D., Lyon, M., & Moore, D. H. (2003). Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders: official publication of the World Federation of Neurology, Research Group on Motor Neuron Diseases, 4(3), 191-206]. Results from this meta-analysis indicated that riluzole 100 mg probably prolongs median survival in people with ALS by 2 to 3 months with respect to participants taking placebo and the safety of the drug is not a major concern. There are no data that directly measured quality of life from the published trials. Additionally, there was no beneficial effect of riluzole on patient function in any of the randomized trials considered separately. | ||
Actual start date of recruitment |
08 Apr 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 155
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 119
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
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Worldwide total number of subjects |
394
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EEA total number of subjects |
264
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
311
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From 65 to 84 years |
83
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive riluzole (100 mg/day) plus placebo or masitinib at 4.5 or 3.0 mg/kg/day (bis in die), with the high-dose cohort being predefined for primary analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligible patients were aged 18–75 years with a laboratory-supported probable, probable, or definite diagnosis of ALS (revised El Escorial criteria), had less than 36 months duration of disease from the first ALS symptom (i.e. any progressive focal weakness or atrophy) and forced vital capacity (FVC) of at least 60% at baseline. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Subject, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Patients were randomised using a computerised central randomization system and minimization method according to the covariates (i.e. prognostic factors) of: site of onset (spinal versus bulbar), ALSFRS-R score, age, geographical region, and post-onset ΔFS.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Masitinib 3.0 mg/kg/d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
masitinib 3 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
masitinib mesylate
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Investigational medicinal product code |
AB1010
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received daily doses of masitinib at the dose of 3.0 mg/kg/day, taken twice daily (morning,
evening) with a meal (breakfast, dinner). Tablets of masitinib contained either 100 mg or 200 mg of
masitinib base (respectively corresponding to 119.3 mg and 238.5 mg of the mesylate salt AB1010) and
were to be given as per the weight of the patient.
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Arm title
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Masitinib 4.5 mg/kg/d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
masitinib 4.5 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
masitinib mesylate
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Investigational medicinal product code |
AB1010
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received daily doses of masitinib at the dose of 4.5 mg/kg/day, taken twice daily (morning,
evening) with a meal (breakfast, dinner). Tablets of masitinib contained either 100 mg or 200 mg of
masitinib base (respectively corresponding to 119.3 mg and 238.5 mg of the mesylate salt AB1010) and
were to be given as per the weight of the patient.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
placebo administered as an add-on to riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riluzole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received daily doses of placebo, taken twice daily (morning, evening) with a meal (breakfast, dinner).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Masitinib 3.0 mg/kg/d
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Reporting group description |
masitinib 3 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Masitinib 4.5 mg/kg/d
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Reporting group description |
masitinib 4.5 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
placebo administered as an add-on to riluzole | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 4.5 mg/kg/d cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M4.5 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M3.0 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M3.0 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Masitinib 3.0 mg/kg/d
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Reporting group description |
masitinib 3 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | ||
Reporting group title |
Masitinib 4.5 mg/kg/d
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Reporting group description |
masitinib 4.5 mg/kg/d administered as an add-on to riluzole | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
placebo administered as an add-on to riluzole | ||
Subject analysis set title |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 4.5 mg/kg/d cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M4.5 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M3.0 cohort
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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Subject analysis set title |
Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M3.0 cohort
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
An important prognostic factor in ALS is the ALSFRS-R progression rate from disease-onset to baseline (ΔFS) (i.e., speed of functional deterioration).
Four efficacy population were therefore predefined according to masitinib dose and ΔFS, using the cut-off < 1.1 points/month to define ‘Normal Progressors’ and ≥ 1.1 points/month to define ‘Fast Progressors’. The high-dose (masitinib 4.5 mg/kg/d) ‘Normal Progressor’ cohort, and associated control cohort, was prospectively declared as the primary efficacy population (subject analysis set). The broader ‘Normal and Fast Progressor’ masitinib 4.5 mg/kg/d cohort, and corresponding ΔFS-tiered low-dose (masitinib 3.0 mg/kg/d) cohorts were predefined as secondary subject analysis sets.
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End point title |
∆ALSFRS-R (primary efficacy population of ‘Normal Progressor’ patients receiving masitinib 4.5 mg/kg/d versus Control) | ||||||||||||
End point description |
The primary endpoint was decline in ALSFRS-R from baseline to week-48 (∆ALSFRS-R). Missing data were imputed via last observation carried forward (LOCF) methodology for those patients discontinuing because of toxicity or lack of efficacy before week 48. Any patient dying after randomization had an ALSFRS-R score of zero imputed. ∆ALSFRS-R was calculated using a model of analysis of covariance (ANCOVA), adjusted on the baseline covariates (site of onset, ALSFRS-R score, age, geographical region, and ΔFS ), expressing results as difference of least-squares means (∆LSM) between treatments (masitinib versus placebo) with corresponding 95% two-sided confidence intervals (CI) and statistical test P-value.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
48 weeks
|
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Notes [1] - Assessable patients for primary endpoint according to rules for missing data imputation [2] - Assessable patients for primary endpoint according to rules for missing data imputation |
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Statistical analysis title |
Least squares mean difference (LSMD) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between treatment-arm difference of least-squares means difference from baseline
|
||||||||||||
Comparison groups |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population) v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
201
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0158 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
3.39
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.65 | ||||||||||||
upper limit |
6.13 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.391
|
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Statistical analysis title |
LSMD using Jump to Reference method | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Sensitivity analysis on the primary efficacy endpoint using the recommended technique of jump-to-reference. This multiple imputation Jump to Reference approach imputed missing data for reason of discontinuation due to lack of efficacy or toxicity, using estimates from the control group. This is justifiable under the assumption that patients who stop taking therapy for lack of efficacy will no longer benefit from it in the future, and thus will tend to have outcomes similar to the control.
|
||||||||||||
Comparison groups |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population) v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
201
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0386 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
2.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.15 | ||||||||||||
upper limit |
5.46 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
LSMD using Multiple Imputation method | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Sensitivity analysis on the primary efficacy endpoint using the recommended techniques of multiple imputation and jump-to-reference.
Multiple imputation is the most widely used sensitivity analysis technique and is highly recommended by all health authorities. The multiple imputation approach used is based on factors the explained maximum variability in primary endpoint.
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Comparison groups |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population) v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
201
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.02 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
3.436
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.53 | ||||||||||||
upper limit |
6.33 |
|
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End point title |
Progression free survival (PFS) on the primary efficacy population of ‘Normal Progressor’ patients receiving masitinib 4.5 mg/kg/d versus Control | ||||||||||||
End point description |
Time-to-event analysis, defined here as a deterioration of 9 points from baseline in ALSFRS-R or death. This endpoint is driven by both death and a fixed disease progression on the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) scale.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
48 weeks
|
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Notes [3] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation [4] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation |
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Statistical analysis title |
Delay in disease progression | ||||||||||||
Comparison groups |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population) v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
218
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0159 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
ΔALSAQ-40 | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline in ALS Assessment Questionnaire 40-item (ALSAQ-40) score. (Jenkinson C, Fitzpatrick R, Brennan C, Swash M. Evidence for the validity and reliability of the ALS assessment questionnaire: the ALSAQ-40. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1999; 1: 33–40)
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
48 weeks
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Least squares mean difference (LSMD) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between treatment-arm difference of least-squares means difference from baseline
|
||||||||||||
Comparison groups |
'Normal Progressor' Masitinib 4.5 mg/kg/d (Primary Population) v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M4.5 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
201
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0078 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-7.76
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-13.45 | ||||||||||||
upper limit |
-2.06 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.888
|
|
|||||||||||||
End point title |
∆ALSFRS-R (secondary analysis set of ‘Normal and Fast Progressor’ patients receiving masitinib 4.5 mg/kg/d versus Control) | ||||||||||||
End point description |
∆ALSFRS-R for predefined secondary analysis set (step 2: efficacy analyses conducted using a stepwise fixed sequence method to control the global family-wise error rate at the 0.05 level for the primary analysis). Missing data were imputed via last observation carried forward (LOCF) methodology for those patients discontinuing because of toxicity or lack of efficacy before week 48. Any patient dying after randomization had an ALSFRS-R score of zero imputed. ∆ALSFRS-R was calculated using a model of analysis of covariance (ANCOVA), adjusted on the baseline covariates (site of onset, ALSFRS-R score, age, geographical region, and ΔFS), expressing results as difference of least-squares means (∆LSM) between treatments (masitinib versus placebo) with corresponding 95% two-sided confidence intervals (CI) and statistical test P-value.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
48 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [5] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation [6] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation |
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Statistical analysis title |
Least squares mean difference | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between treatment-arm difference of least-squares means difference from baseline
|
||||||||||||
Comparison groups |
Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M4.5 cohort v ‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 4.5 mg/kg/d cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
239
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1202 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
2.09
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.55 | ||||||||||||
upper limit |
4.73 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.339
|
|
|||||||||||||
End point title |
∆ALSFRS-R (secondary analysis set of ‘Normal Progressor’ patients receiving masitinib 3.0 mg/kg/d versus Control) | ||||||||||||
End point description |
∆ALSFRS-R for predefined secondary analysis set (step 3: efficacy analyses conducted using a stepwise fixed sequence method to control the global family-wise error rate at the 0.05 level for the primary analysis). Missing data were imputed via last observation carried forward (LOCF) methodology for those patients discontinuing because of toxicity or lack of efficacy before week 48. Any patient dying after randomization had an ALSFRS-R score of zero imputed. ∆ALSFRS-R was calculated using a model of analysis of covariance (ANCOVA), adjusted on the baseline covariates (site of onset, ALSFRS-R score, age, geographical region, and ΔFS), expressing results as difference of least-squares means (∆LSM) between treatments (masitinib versus placebo) with corresponding 95% two-sided confidence intervals (CI) and statistical test P-value.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
48 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [7] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation [8] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Least squares mean difference | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between treatment-arm difference of least-squares means difference from baseline
|
||||||||||||
Comparison groups |
‘Normal Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort v Control (placebo) for the 'Normal Progressor' M3.0 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
208
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0661 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
2.73
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.18 | ||||||||||||
upper limit |
5.65 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.478
|
|
|||||||||||||
End point title |
∆ALSFRS-R (secondary analysis set of ‘Normal and Fast Progressor’ patients receiving masitinib 3.0 mg/kg/d versus Control) | ||||||||||||
End point description |
∆ALSFRS-R for predefined secondary analysis set (step 4: efficacy analyses conducted using a stepwise fixed sequence method to control the global family-wise error rate at the 0.05 level for the primary analysis). Missing data were imputed via last observation carried forward (LOCF) methodology for those patients discontinuing because of toxicity or lack of efficacy before week 48. Any patient dying after randomization had an ALSFRS-R score of zero imputed. ∆ALSFRS-R was calculated using a model of analysis of covariance (ANCOVA), adjusted on the baseline covariates (site of onset, ALSFRS-R score, age, geographical region, and ΔFS), expressing results as difference of least-squares means (∆LSM) between treatments (masitinib versus placebo) with corresponding 95% two-sided confidence intervals (CI) and statistical test P-value.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
48 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [9] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rule for missing data imputation [10] - Assessable patients for above referenced endpoint according to rules for missing data imputation |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Least squares mean difference | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Between treatment-arm difference of least-squares means difference from baseline
|
||||||||||||
Comparison groups |
‘Normal and Fast Progressor’ Masitinib 3.0 mg/kg/d cohort v Control (placebo) for the 'Normal and Fast' M3.0 cohort
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
245
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1918 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
1.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.91 | ||||||||||||
upper limit |
4.51 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.375
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline to week-48
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events (AE) were recorded until 28 days after treatment interruption with any AE not resolved at the death of the patients recorded as an AE leading to death. Safety dataset excluded 1 patient from ITT because of no intake of study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo plus riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Masitinib 4.5 mg/kg/d
|
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Reporting group description |
Masitinib 4.5 mg/kg/day plus riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Masitinib 3.0 mg/kg/d
|
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Reporting group description |
Masitinib 3.0 mg/kg/day plus riluzole | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Jul 2013 |
Protocol amendments were implemented during the study with data remaining blinded throughout, i.e. no changes were data-driven. There were two key amendments: including a non-premeditated passage from a phase 2 to a demonstrative phase 2/3 design, requiring appropriate adjustment in sample size and statistical hypothesis (amendment dated 02 July 2013 following recruitment of 34/394 (9%) patients, of which none had completed the 48-week treatment period). |
||
08 Oct 2014 |
Protocol amendments were implemented during the study with data remaining blinded throughout, i.e. no changes were data-driven. There were two key amendments including implementation of a prospectively tiered design based on aggressiveness phenotype (amendment dated 08 October 2014 following recruitment of 142/394 (36%) patients, of which 46/394 (12%) had completed the 48-week treatment period). This amendment involved categorization of patients according to ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised) progression rate (ΔFS), calculated from disease-onset to baseline with a dichotomizing cut-off at 1.1 points/month. Accordingly, patients receiving masitinib 4.5 mg/kg/day with post-onset ΔFS<1.1 points/month (comprising an estimated 84% of the ALS population) were predefined as the primary efficacy population. All necessary information was available from patient records, meaning no retrospective data-collection was necessary, with stratification (minimization algorithm) implemented for the remaining (64%) patient recruitment to ensure balanced treatment-arms. This prospectively defined two-tiered approach defines a more homogenous target population (primary analysis), reducing variability and therefore sample size requirements, while concurrently permitting evaluation (secondary analysis) of the broader, more heterogeneous population. The rationale for this amendment assumed that heterogeneity in ALS disease aggressiveness reflects differing disease mechanisms, with dysregulated immunity being one possibly factor, leading to an unpredictable and likely divergent treatment-effect across the overall population. Furthermore, the right-skewed (positive-skew) characteristic of ΔFS histogram distributions was a common observation in clinical practice. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31280619 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34457038 |