| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thrombocytopenic Subjects with Myelodysplastic Syndromes or Acute Myeloid Leukemia |
| Sujetos trombocitopénicos con síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low platelet counts due to advanced myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML). |
| Recuento de plaquetas bajo debido a Síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028534 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060356 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia without mention of remission |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 open-label, 8 week first part of the study are:
? To evaluate the safety and tolerability of eltrombopag.
? To determine optimal dose escalation scheme for use in Part 2 of the study by assessing the dose of eltrombopag required to achieve platelet count response.
? To characterize plasma eltrombopag pharmacokinetics (steady-state plasma eltrombopag Cmax, tmax, AUC(0-?), CL/F, and half-life).
Part 2: ? The primary objective of this study is to determine reduction in the number of clinically relevant thrombocytopenic events
(CRTE) in subjects with MDS or AML who have Grade 4 thrombocytopenia (<25 Gi/L) and are treated with eltrombopag compared to those treated with placebo.
Part 3: The objectives of the study are to evaluate the long-term durability of clinical benefit and the long-term safety and tolerability of eltrombopag in subjects with MDS and AML |
Parte 1 del estudio, abierto, de 8 semanas de duración:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de eltrombopag.
- Determinar el esquema óptimo de escalado de dosis a utilizar en la Parte 2 del estudio mediante la evaluación de la dosis de eltrombopag necesaria para alcanzar una respuesta en el recuento de plaquetas.
- Caracterizar la farmacocinética plasmática de eltrombopag (Cmax de eltrombopag en plasma en el estado de equilibrio, tmax, AUC(0-?), CL/F y semivida).
Parte 2: El objetivo primario de este estudio es determinar la reducción del número de acontecimientos trombocitopénicos clínicamente relevantes (CRTE) en sujetos con SMD o LMA que tengan trombocitopenia de Grado 4 (<25 Gi/L) y reciban tratamiento con eltrombopag en comparación con los que reciban placebo.
Parte 3: Los objetivos del estudio son evaluar la duración a largo plazo del beneficio clínico así como la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de eltrombopag en sujetos con SMD y LMA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 2 of Study:
Secondary objectives compare the following in subjects treated with eltrombopag and placebo:
? To evaluate hematologic improvement
? To evaluate the effect of eltrombopag on platelet counts
? To evaluate the effect of eltrombopag on the need for platelet transfusions.
? To evaluate the effect of eltrombopag on the duration of platelet transfusion independence.
? To evaluate the effect of eltrombopag on bleeding symptoms.
? To evaluate MDS and AML disease outcomes
? To evaluate the safety and tolerability of eltrombopag.
? To evaluate effect of eltrombopag on medical resource utilization.
? To evaluate effect of eltrombopag on healthrelated quality of life. |
Parte 2 del estudio:
Los objetivos secundarios son comparar lo siguiente en sujetos tratados con eltrombopag y con placebo:
- Evaluar la mejoría hematológica
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre el recuento de plaquetas
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre la necesidad de transfusiones de plaquetas
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre la duración de la independencia de la transfusión de plaquetas
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre los síntomas de hemorragia
- Evaluar resultados de SMD y LMA
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de eltrombopag
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre la utilización de recursos médicos
- Evaluar el efecto de eltrombopag sobre la calidad de vida relacionada con la salud |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria:
1. Adult subjects (18 years of age or older) with MDS or AML (bone marrow blasts ?50%) with thrombocytopenia due to bone marrow insufficiency from the disease or prior treatment. Subjects with transient thrombocytopenia due to active treatment with disease modifying agents or chemotherapy (except for hydroxyurea) are excluded.
2. Subjects must have Grade 4 thrombocytopenia (platelet counts <25 Gi/L) due to bone marrow insufficiency (or platelet count ?25 Gi/L due to platelet transfusion).
In addition, subjects must have had at least one of the following during the 4 week screening period: platelet transfusion, or symptomatic bleeding or platelet count <10 Gi/L. Subjects whose thrombocytopenia below 10 Gi/L is due to causes other than bone marrow insufficiency (e.g., fever, infection, autoimmune disease) are not eligible.
3. Subjects must have platelet count, bleeding and platelet transfusion data available over a period of at least 4 weeks prior to randomization.
4. Prior systemic treatment for malignancy, with the exception of hydroxyurea (see Section 6.1.2), must have been discontinued prior to entry into the study:
? at least 4 weeks before Day 1 for the following: chemotherapy, demethylating agents (azacitidine or decitabine), lenalidomide, thalidomide, clofarabine and IL-11(oprelvekin);
? at least 8 weeks before Day 1 for antithymocyte/antilymphocyte globulin.
5. Subjects with a prior stem cell transplant (SCT) must have relapsed after the SCT.
6. Subjects must have stable disease (as defined by treatment guidelines and investigator discretion) and, in the opinion of the investigator, must be expected to complete a 12 week treatment period.
7. ECOG Status 0-2.
8. Subject must be able to understand and comply with protocol requirements and instructions.
9. Subject has signed and dated an informed consent form.
10. Adequate baseline organ function defined by the criteria below:
? total bilirubin ? 1.5xULN except for Gilbert?s syndrome or cases clearly not indicative of inadequate liver function (i.e. elevation of indirect (hemolytic) bilirubin in the absence of ALT abnormality)
? ALT ? 3xULN
? creatinine ? 2.5xULN
11. Women must be either of non-child bearing potential (see Section 7.3.12.2.1, for definition) or women with child-bearing potential and men with reproductive potential must be willing to practice acceptable methods of birth control during the study (See Section 7.3.12.2, for acceptable methods of birth control). Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study treatment.
12. In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of, a social security category |
Los sujetos sólo serán elegibles para participar en el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1. Sujetos adultos (18 o más años de edad) con SMD o LMA (blastos en médula ósea <=50%) con trombocitopenia debida a insuficiencia de médula ósea a causa de la enfermedad o del tratamiento previo. Los sujetos con trombocitopenia transitoria debido al tratamiento activo con fármacos modificadores de la enfermedad o quimioterapia (excepto hidroxiurea) están excluidos.
2. Los sujetos deben tener trombocitopenia de Grado 4 (recuento de plaquetas <25 Gi/L) debido a insuficiencia de médula ósea (o recuento de plaquetas >=25 Gi/L debido a transfusión de plaquetas). Además, los sujetos deben tener al menos una de las siguientes características durante el periodo de selección de 4 semanas: transfusión de plaquetas, o hemorragia sintomática o recuento de plaquetas <10 Gi/L. Los sujetos cuya trombocitopenia inferior a 10 Gi/L se deba a otras causas distintas de insuficiencia de médula ósea (por ejemplo, fiebre, infección, enfermedad autoinmune) no son elegibles.
3. Los sujetos deben tener datos disponibles del recuento de plaquetas, hemorragia y transfusión de plaquetas durante un periodo de al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
4. El tratamiento antineoplásico sistémico previo, excepto con hidroxiurea (ver la Sección 6.1.2) se debe haber interrumpido antes de la inclusión en el estudio:
- al menos 4 semanas antes del Día 1 para lo siguiente: quimioterapia, fármacos desmetilantes (azacitidina o decitabina), lenalidomida, talidomida, clofarabina y IL-11 (oprelvekina);
- al menos 8 semanas antes del Día 1 para la globulina antitimocito/antilinfocito.
5. Los sujetos que hayan recibido anteriormente un trasplante de células madre (SCT) deben haber recaído después de dicho trasplante.
6. Los sujetos deben tener enfermedad estable (definida por las directrices de tratamiento y a juicio del investigador) y, si a juicio del investigador, cabe esperar que completen un periodo de tratamiento de 12 semanas.
7. Puntuación ECOG 0-2.
8. Sujetos capaces de entender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
9. Sujetos que hayan firmado y fechado el consentimiento informado.
10. Función orgánica basal adecuada definida por los siguientes criterios:
- bilirrubina total <=1,5 x LSN excepto en el síndrome de Gilbert o en casos claros en los que la elevación no se debe a función hepática inadecuada (por ejemplo, elevación de la bilirrubina indirecta (hemolítica) en ausencia de anomalía de la ALT)
- ALT <=3 x LSN
- creatinina <=2,5 x LSN
11. Las mujeres deben ser potencialmente no fértiles (ver definición en la Sección 7.3.12.2.1 del protocolo) o las mujeres potencialmente fértiles y los hombres con potencial reproductor deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio (ver los métodos anticonceptivos aceptados en la Sección 7.3.12.2 del protocolo). Las mujeres potencialmente fértiles deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. En Francia, un sujeto sólo será elegible si está afiliado o es beneficiario de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1. Subjects with MDS and an IPSS of low or intermediate-1 risk.
2. Subjects with a diagnosis of acute promyelocytic or megakaryocytic leukemia or AML secondary to a myeloproliferative neoplasm.
3. History of treatment with romiplostim or other TPO-R agonists.
4. Subjects with a QTc >480 msec (QTc >510 msec for subjects with Bundle Branch Block) at baseline.
5. Subjects with a palpable spleen must have a splenic ultrasound to confirm spleen length is ?16 cm. Subjects with palpable spleen >16 cm are not eligible.
6. Leukocytosis ?25,000/uL on Day 1 of treatment with study medication.
7. Subjects with known thrombophilic risk factors. Exception: Subjects for whom the potential benefits of participating in the study outweigh the potential risks of thromboembolic events, as determined by the investigator.
8. Female subjects who are nursing or pregnant (positive serum or urine ?-human chorionic gonadotropin [?-hCG] pregnancy test) at screening or pre-dose on Day 1.
9. Current alcohol or drug abuse.
10. Treatment with an investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) preceding the first dose of study medication.
11. Active and uncontrolled infections (e.g. sepsis).
12. Subjects infected with Hepatitis B, C or Human Immunodeficiency Virus (HIV).
13. Subjects with liver cirrhosis (as determined by the investigator).
14. Subjects receiving or planned to receive any prohibited medication (see Section 6.2).
15. Have a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to eltrombopag or excipient (microcrystalline cellulose, mannitol, polyvinylpyrrolidine, sodium starch glycolate, magnesium stearate, hypromellose, titanium dioxide, polyethylene glycol 400 and polysorbate 80) that contraindicates the subjects? participation.
16. In France, subjects who have participated in any study using an investigational drug during the previous 30 days. |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben ser reclutados en el estudio:
1. Sujetos con SMD y riesgo bajo o intermedio-1 del IPSS.
2. Sujetos con diagnóstico de leucemia aguda promielocítica o megacariocítica o LMA secundaria a una neoplasia mieloproliferativa.
3. Historia de tratamiento con romiplostim u otros antagonistas del TPO-R.
4. Sujetos con un QTc >480 mseg (QTC >510 mseg en los sujetos con bloqueo de rama) en la evaluación basal.
5. Los sujetos con bazo palpable deben tener una ecografía esplénica que confirme que el tamaño del bazo es <=16 cm. Los sujetos con bazo palpable >16 cm no son elegibles.
6. Leucocitosis >=25.000/µL el Día 1 de tratamiento con la medicación del estudio.
7. Sujetos con factores de riesgo trombofílicos conocidos. Excepción: Sujetos en los que el investigador considere que los potenciales beneficios de participar en el estudio superan los potenciales riesgos de acontecimientos tromboembólicos.
8. Mujeres en periodo de lactancia o gestación (gonadotropina corionica humana ? positiva en suero u orina [?-hCG]) en la selección o antes de la dosis el Día 1.
9. Abuso actual de alcohol o drogas.
10. Tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de medicación del estudio.
11. Infecciones activas e incontroladas (por ejemplo, sepsis).
12. Sujetos infectados por virus de hepatitis B, C o inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Sujetos con cirrosis hepática (determinada por el investigador).
14. Sujetos que estén recibiendo o tengan previsto recibir alguna de las medicaciones prohibidas (ver Sección 6.2 del Protocolo).
15. Sujetos con reacciones conocidas de hipersensibilidad inmediata o tardía o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con eltrombopag o sus excipientes (celulosa microcristalina, manitol, polivinilpirrolidina, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400 y polisorbato 80) que contraindiquen la participación de los sujetos.
16. En Francia, sujetos que hayan participado en cualquier estudio con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 2 of Study:
The primary endpoint is clinically relevant thrombocytopenic events (CRTE) during weeks 5-12 of treatment. CRTE are defined as:
? platelet counts <10 Gi/L, or
? platelet transfusions, or
? ?Grade 3 hemorrhagic adverse events. |
Parte 2 del estudio:
La variable primaria son los acontecimientos trombocitopénicos clínicamente relevantes (CRTE) durante las semanas 5-12 de tratamiento. Un CRTE se define como:
- recuento de plaquetas <10 Gi/L, o
- transfusiones de plaquetas, o
acontecimientos adversos hemorrágicos de Grado >=3 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening, Baseline, Weeks 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11,
End of Therapy ? Week 12,
Early Withdrawal Visit, Follow up Visit ? Week 1, 2, 3 & 4 |
| Screening, Basal, Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, Final del tratamiento-Semana 12, Visita de retirada prematura, Visita de Seguimiento ? 1, 2, 3 y 4 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2 of Study:
Secondary endpoints compare the following in subjects treated with eltrombopag and placebo:
? Hematologic improvement (platelets, neutrophils and hemoglobin)
? Assessment of platelet counts throughout the study
? Number of platelet transfusions
? Duration of platelet transfusion-independence.
? The occurrence and severity of bleeding, measured using the WHO Bleeding Scale.
? Disease response and disease progression
? Physical exam findings, clinical monitoring, vital signs, clinical laboratory tests, and adverse event reporting (including
hemorrhagic and transfusion-related adverse events).
? Medical resource utilization, including specifically due to thrombocytopenia and hemorrhage.
? FACT-TH-18 and the EQ-5D |
Parte 2 del estudio:
Las variables secundarias comparan lo siguiente en sujetos tratados con eltrombopag y con placebo:
- Mejoría hematológica (plaquetas, neutrófilos y hemoglobina)
- Evaluación del recuento de plaquetas durante el estudio
- Número de transfusiones de plaquetas
- Duración de la independencia de la transfusión de plaquetas
- Incidencia y gravedad de la hemorragia, medida mediante la escala de hemorragia de la OMS
- Respuesta de la enfermedad y progresión de la enfermedad
- Hallazgos de la exploración física, monitorización clínica, constantes vitales, pruebas de laboratorio y notificación de acontecimientos adversos (incluidos los acontecimientos adversos hemorrágicos y relacionados con la transfusión)
- Utilización de recursos médicos, incluidos los debidos específicamente a trombocitopenia y hemorragia
- FACT-TH 18 y EQ-5D |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline, Weeks 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, End of Therapy ? Week 12, Early Withdrawal Visit, Follow Up Visits ? Week 1, 2, 3 & 4 |
| Screening, Basal, Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, Final del tratamiento-Semana 12, Visita de retirada prematura, Visita de Seguimiento ? 1, 2, 3 y 4 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 3 partes secuenciales |
| 3 Part sequential Study design. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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