| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced and/or metastatic endometrial carcinoma |
| carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced cancer which originates in the inner lining of the uterus |
| tumore in stadio avanzato che ha origine nel rivestimento interno dell'utero |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014736 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity of TKI258, as measured by an 18-week progression free survival (PFS) rate, in patients with pre-treated endometrial cancer, with or without FGFR2 mutation. |
| Valutare l’attività antitumorale di TKI258, misurata come tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 settimane, in pazienti con carcinoma dell’endometrio pre-trattato con o senza mutazione di FGFR2. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the following ancillary efficacy parameters in patients with advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without FGFR2 mutation: Overall Response Rate, Disease Control Rate, Duration of Response, Progression Free Survival, Overall Survival • To characterize the safety and tolerability of TKI258 in patients with advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without FGFR2 mutation • To determine the trough plasma concentration of TKI258 in patients with advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without FGFR2 mutation • To assess the pharmacodynamic (PD) effect of TKI258 on soluble plasma biomarker expression levels |
| •Valutare i seguenti parametri di efficacia ancillari in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2: -tasso di risposta globale (Overall Response Rate), -tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate), -durata della risposta (Duration of Response), -sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival), -sopravvivenza globale (Overall Survival) •Caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di TKI258 in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2 •Determinare la concentrazione plasmatica minima di TKI258 in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2 -Valutare l’effetto farmacodinamico (PD) di TKI258 sui livelli di espressione degli indicatori biologici plasmatici solubili. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:00
Date:2011/04/22
Title:Additional biomarker study
Objectives:1.Fresh tumor biopsies collected post TKI258 treatment will be used to evaluate pharmacodynamic changes of tumor markers in response to the treatment with TKI258
2)The genetic variants of drug targets, metabolizing enzymes and transporters will be evaluated using blood samples
|
FARMACOGENETICA:
Vers:00
Data:2011/04/22
Titolo:Studio complementare per gli indicatori biologici
Obiettivi:1.Le biopsie di tumore fresco raccolte dopo il trattamento con TKI258 saranno utilizzate per valutare le variazioni farmacodinamiche degli indicatori tumorali in risposta al trattamento con TKI258
2)Le varianti genetiche dei target del farmaco, degli enzimi metabolizzanti e dei trasportatori saranno valutate utilizzando campioni di sangue
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Female patients aged ≥ 18 years 2. Histologically confirmed diagnosis of advanced and/or metastatic endometrial cancer • Eligible histologies include: endometrioid, uterine papillary serous carcinoma, papillary endometrioid, clear cell, mucinous, adenosquamous, and mixed types (e.g., endometrioid plus serous papillary and/or clear cell) 3. Available tissue specimen, either archival tissue or a fixed fresh biopsy, for assessment of FGFR2 mutation • Confirmation by Novartis-designated laboratory of whether a patient has FGFR2 mutation or is wild-type 4. Documented radiological evidence of progressive disease, as per RECIST v1.1 (Section 14.1), after first-line antineoplastic treatment for advanced and/or metastatic endometrial cancer. One prior line of antineoplastic treatment is defined as: • First-line treatment for metastatic disease including at least one cytotoxic agent • Any neoadjuvant/adjuvant treatment is not considered a prior line of treatment, unless the recurrence occurred while on neoadjuvant/adjuvant chemotherapy or ≤ 6 months since the last administration of neoadjuvant/adjuvant chemotherapy, in which case the neoadjuvant/adjuvant therapy will be considered as one prior regimen of systemic chemotherapy for advanced disease • Any prior hormonal treatment is not considered a line of treatment in any setting 5. Complete recovery from major side effects of prior anticancer radiotherapy and from any drug-related adverse events derived from previous anticancer treatments, excluding alopecia and CTCAE grade 1 peripheral neuropathy 6. Patient has at least one measurable lesion based on RECIST v1.1 (Section 14.1) as determined by the investigator. Lesions in previously irradiated areas should not be selected as target lesions, unless they have clearly progressed since the radiotherapy. 7. ECOG performance status ≤ 2 8. Patients must have the following laboratory values: • Absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L • Platelets ≥ 100 x 109/L • Hemoglobin > 9 g/dL • Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN • ALT and AST ≤ 3.0 x ULN (with or without liver metastases) • Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN 9. Written informed consent obtained according to local guidelines |
| 1.Pazienti di sesso femminile di età >= 18 anni 2.Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, -sono eleggibili tutti i seguenti tipi istologici: endometrioide, carcinoma papillare sieroso dell’utero, papillare endometrioide, a cellule chiare, mucinoso, adenosquamoso e tipologie miste (ad esempio, endometrioide e papillare sieroso e/o a cellule chiare). 3.Disponibilità di un campione di tessuto, in alternativa o tessuto di archivio o una biopsia fresca, per la valutazione dello stato mutazionale di FGFR2, -conferma da parte del laboratorio centralizzato designato da Novartis dello stato mutazionale di FGFR2: mutato o non mutato. 4.Evidenza radiologica documentata di progressione di malattia, secondo i criteri RECIST v1.1 dopo il trattamento antineoplastico di prima linea per il carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, -Il trattamento di prima linea per la malattia metastatica deve comprendere almeno un agente citotossico. -Qualsiasi trattamento neoadiuvante/adiuvante non è considerato una precedente linea di trattamento a meno che la recidiva non si sia manifestata durante la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o <= 6 mesi dall’ultima somministrazione di chemioterapia neoadiuvante/adiuvante, nel qual caso verrà considerata come una precedente linea di terapia per la malattia avanzata. -Qualsiasi precedente trattamento ormonale non è considerato una linea di trattamento in nessuna categoria. 5.Risoluzione completa di effetti collaterali maggiori di precedente radioterapia antitumorale e di qualsiasi evento avverso correlato al farmaco derivato da precedenti trattamenti antitumorali, ad eccezione dell’alopecia e della neuropatia periferica di grado 1 secondo la classificazione CTCAE. 6.Pazienti con almeno una lesione misurabile sulla base dei criteri RECIST v.1.1, determinati dallo sperimentatore 7.ECOG performance status <= 2 8.Pazienti che presentano i seguenti valori di laboratorio: - ANC >= 1.5 x 109/L - piastrine >= 100 x 109/L - emoglobina > 9 g/dL - bilirubina sierica totale <= 1.5 x ULN - ALT e AST <= 3.0 x ULN - creatinina sierica <= 1.5 x ULN 9.Consenso informato scritto ottenuto in conformità alle linee guida locali. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients who have received prior anticancer therapy with an FGFR inhibitor 2. Patients who have received > 1 prior line(s) of anticancer treatment for advanced (neoadjuvant/adjuvant therapy not considered one line as per inclusion criterion #4) or metastatic disease 3. Patients with uterine sarcomas, adenosarcoma, and malignant Mullerian tumors 4. Patients with isolated recurrences (vaginal, pelvic, or para-aortic) potentially curative with radiation therapy or surgery 5. Patients with known brain metastases 6. Patients with another primary malignancy within 3 years prior to starting study treatment, with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma or other non-melanomatous skin cancer, or in-situ carcinoma of the uterine cervix 7. Patients who have participated in a prior anticancer investigational study ≤ 30 days prior to enrollment, or ≤ 5 half-lives of the anticancer investigational product, whichever is longer 8. Patients who have received the last administration of anticancer targeted small molecule therapy (e.g., sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) ≤ 2 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy 9. Patients who have received the last administration of an anticancer monoclonal antibody, immunotherapy, hormonal therapy, or chemotherapy (except nitrosoureas and mitomycin- C) ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from the side effects of such therapy 10. Patients who have received the last administration of nitrosourea or mitomycin-C ≤ 6 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy 11. Patients who have received radiotherapy ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from radiotherapy-related toxicities (note: palliative radiotherapy for bone lesions ≤ 2 weeks prior to starting study drug is allowed) 12. Patients who have undergone major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal, or intrapelvic) ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such surgery 13. Patients with a history of pulmonary embolism or untreated deep venous thrombosis ≤ 6 months prior to starting study drug 14. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including any of the following: see section 5.3 of protocol. 15. Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of TKI258 (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection) 16. Cirrhosis, chronic active hepatitis, or chronic persistent hepatitis 17. Known history of HIV infection (HIV testing is not mandatory) 18. Patients who are currently receiving prasugrel, clopidogrel, or full dose anticoagulation treatment with therapeutic doses of warfarin. However, treatment with low doses of warfarin (e.g., ≤2 mg/day) or locally accepted low doses of acetylsalicylic acid (up to 100 mg daily) to prevent cardiovascular events or strokes is allowed. 19. Other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions (e.g., active or uncontrolled infection, uncontrolled diabetes) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol 20. Pregnant or breast-feeding women 21. Women of child-bearing potential, who are biologically able to conceive, not employing two forms of highly effective contraception. 22. Patients unwilling or unable to comply with the protocol. |
| 1.Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale con un inibitore di FGFR. 2.Pazienti che hanno ricevuto > 1 precedente linea di trattamento antitumorale per malattia avanzata o metastatica (la terapia neoadiuvante/adiuvante non è considerata una linea di trattamento in conformità al criterio di inclusione n.4). 3.Pazienti con sarcomi uterini, adenosarcoma, e tumori maligni di Mullerian. 4.Pazienti con recidive isolate (vaginali, pelviche o para-aortiche) potenzialmente curabili con radioterapia o chirurgica. 5.Pazienti con metastasi cerebrali note. 6.Pazienti con un’altra patologia maligna primaria nei 3 anni precedenti l’inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma a cellule squamose o altri tumori della pelle non melanomatosi adeguatamente trattati, o del carcinoma in situ della cervice uterina. 7.Pazienti che hanno partecipato ad un precedente studio sperimentale con un antitumorale <= 30 giorni prima dell’arruolamento o <= 5 emivite del prodotto antitumorale sperimentale, a seconda di quale dei due periodi sia più lungo. 8.Pazienti che hanno ricevuto l’ultima somministrazione di terapia antitumorale mirata con piccole molecole (ad esempio, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) <= 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio o per cui gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti. 9.Pazienti che hanno ricevuto l’ultima somministrazione di anticorpi monoclonali antitumorali, immunoterapia, terapia ormonale o chemioterapia (ad eccezione di nitrosuree e mitomicina-C) <= 4 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio o per cui gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti. 10.Pazienti che hanno ricevuto l’ultima somministrazione di nitrosurea o mitomicina-C) <= 6 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio o per cui gli effetti collaterali di tale terapia non si sono risolti. 11.Pazienti sottoposte a radioterapia <= 4 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio o per cui le tossicità correlate alla radioterapia non si sono risolte (nota: la radioterapia palliativa per le lesioni ossee <= 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio è consentita). 12.Pazienti che sono state sottoposte a chirurgia maggiore (ad esempio, intratoracica, intra-addominale o intrapelvica) <= 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o per cui gli effetti collaterali di tale chirurgia non si sono risolti. 13.Pazienti con storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda non trattata <= 6 mesi prima dell’inizio del farmaco in studio. 14.Deterioramento della funzionalità cardiaca o patologie cardiache clinicamente significative, compresa una qualsiasi delle seguenti: vedere sinossi. 15.Deterioramento della funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento di TKI258 (ad esempio, patologie ulcerative, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue). 16.Cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente. 17.Storia nota di infezione da HIV (il test per l’HIV non è obbligatorio). 18.Pazienti attualmente in trattamento con prasugrel, clopidogrel o trattamento anticoagulante a dose piena con dosi teraputiche di warfarin. Tuttavia, sono consentiti il trattamento con warfarin a basse dosi (ad esempio, ≤ 2 mg/die) o basse dosi accettate a livello locale di acido acetilsalicilico (fino a 100 mg/die) per prevenire eventi cardiovascolari o ictus. 19.Altre condizioni mediche concomitanti severe e/o non controllate (ad esempio, infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) che potrebbero dare origine a rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere l’aderenza al protocollo. 20.Donne in gravidanza o allattamento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The 18-week PFS rate as defined as the percentage of patients who do
not have a progression event at week 18. |
| Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 settimane definito come la percentuale di pazienti che non hanno un evento di progressione a 18 settimane. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 18 weeks after the first dose of study drug. |
| Fino a 18 settimane dopo la prima dose del farmaco in studio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To evaluate the following ancillary efficacy parameters in patients with
advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without FGFR2
mutation:
-Overall Response Rate (key secondary objective)
-Disease Control Rate
-Duration of Response
-Progression Free Survival
-Overall Survival
• To characterize the safety and tolerability of TKI258 in patients with
advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without FGFR2
mutation
• To determine the trough plasma concentration of TKI258 in patients
with advanced and/or metastatic endometrial cancer, with or without
FGFR2 mutation
• To assess the pharmacodynamic (PD) effect of TKI258 on soluble
plasma biomarker expression levels |
| •Valutare i seguenti parametri di efficacia ancillari in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2: -tasso di risposta globale (Overall Response Rate), -tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate), -durata della risposta (Duration of Response), -sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival), -sopravvivenza globale (Overall Survival) •Caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di TKI258 in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2 •Determinare la concentrazione plasmatica minima di TKI258 in pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato e/o metastatico, con o senza mutazione di FGFR2 -Valutare l’effetto farmacodinamico (PD) di TKI258 sui livelli di espressione degli indicatori biologici plasmatici solubili. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: baseline and every 6 weeks until disease progression
Safety: up to 30 days after the last dose of study drug |
Efficacia: al basale e ogni 6 settimane fino a progressione della malattia
Sicurezza: fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Egypt |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 37 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 37 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
