| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with high-grade Osteosarcoma, not resectable/metastatic, failing at least 2 different lines of standard tr4eatment for relapsed/metastatic disease |
| Pazienti affetti da Osteosarcoma ad alto grado di malignita' non resecabile/metastatico dopo fallimento di una o due linee terapeutiche standard per la malattia recidivata/metastatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with high-grade Osteosarcoma, not resectable/metastatic, failing at least 2 different lines of standard tr4eatment for relapsed/metastatic disease |
| Pazienti affetti da Osteosarcoma ad alto grado di malignita' non resecabile/metastatica dopo fallimento di una o due linee terapeutiche standard per la malattia recidivata/metastatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031294 |
| E.1.2 | Term | Osteosarcoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary objective of the study will be to assess the antitumor activity of sorafenib 400 mg twice a day in combination with everolimus 5mg/die as second or third line treatment of relapsed unresectable/metastatic high-grade osteosarcoma |
| L'obiettivo principale dello studio sara' la valutazione dell'attvita' antitumorale di sorafenib 400 mg bid in combinazione con everolimus 5 mg/die come seconda o terza linea di trattamento nell'osteosarcoma ad alto grado di malignita' non resecabile/metastatico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives of the study will be to explore the activity of the combination sorafenib and everolimus in this unfavorable Osteosarcoma subset. This will be accomplished by both recording overall survival, progression-free survival, duration of response, RECIST response rate (dimensional reduction), non-dimensional response rate (metabolic or functional responses), safety and oncogene activation and correlation with outcomes parameters. Any improvement in patients’ quality of life will be captured by the Pain and Analgesic scale and recorded as clinical benefit. Finally, a specific effort will be conducted to evaluate the pattern of response, if any, given the peculiar patterns of response observed in solid tumors with molecular-targeted therapy. |
| Gli obiettivi secondari dello studio saranno volti alla valutazione dell'attivita' della combinazione sorafenib ed everolimus in questo subset sfavorevole di pazienti affetti da osteosarcoma. Tale obiettivo sara' conseguito sia attraverso la valutazione della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione di malattia, la durata della risposta, il tasso di risposta secondo i criteri RECIST (riduzione dimensionale), tasso di risposta non dimensionale, tollerabilita' e valutazione della attivazione di oncogeni e la loro correlazione con i parametri di outcome. Qualsiasi miglioramento della qualita' di vita dei pazienti sara' registrato dalla Pain and Analgesic Scale e sara' interpretato come beneficio clinico. Infine, uno sforzo specifico sara' rivolto alla valutazione del peculiare pattern di risposta osservato nei tumori solidi con le terapie a bersaglio molecolare |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patients with histologically documented and not surgically resectable or metastatic high-grade osteosarcoma which progressed after first or second line treatments for relapsing disease. 2. Measurable disease as defined by having at least one uni-dimensional (RECIST v1.1 / bone lesions are allowed) measurable lesion that can be accurately measured by means of CT or MRI. Baseline evaluations must be completed within 28 days prior to enrollment. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0/ 1 and an estimated life expectancy of at least 3 months. Patients with an ECOG PS 2 are eligible if the PS 2 depends solely on orthopedic problems. 4. Estimated life expectancy of at least 3 months. 5. age ≥18 years. 6. Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements to be conducted within 7 days prior to start of treatment: - Hemoglobin > 9.0 g/dl - Absolute neutrophil count (ANC) >1,500/mm3 - Platelet count 100,000/μl - Total bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal - ALT and AST < 2.5 x upper limit of normal (< 5 x upper limit of normal for patients with liver involvement of their cancer) - PT-INR/PTT < 1.5 x upper limit of normal (Patients who are being therapeutically anticoagulated with an agent such as warfarin or heparin will be allowed to participate provided that no prior evidence of underlying abnormality in these parameters exists) - Serum creatinine < 2 x upper limit of normal. 7. Written informed consent. |
| 1. Pazienti con osteosarcoma confermato istologicamente e non suscettibile di trattamento chirurgico o metastatico che siano andati in progressione dopo la prima o la seconda linea di trattamento per la malattia recidivata. 2. Malattia misurabile definita come la presenza di almeno una lesione uni-dimensionale (RECIST v1.1 / sono permesse le lesioni osee) misurabile accuratamente dalla TC o dalla RM. La valutazione iniziale deve essere completata entro i 28 giorni precedenti l’arruolamento. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di 0/1 e un’attesa di vita stimata di almeno 3 mesi. I pazienti con PS di 2 sono eleggibili se il PS 2 e' dovuto unicamente a problemi ortopedici. 4. Eta' ≥18 anni. 5. Adeguata funzionalita' midollare epatica e renale cosi' come indicato dai seguenti requisiti laboratoristici che devono essere effettuati entro i 7 giorni precedenti l’avvio del trattamento: - Emoglobina > 9.0 g/dl - Neutrofili (ANC) >1,500/mm3 - Conta piastrinica 100,000/μl - Bilirubina totale < 1.5 volte il valore superiore di norma - ALT e AST < 2.5 volte il valore superiore di norma (< 5 volte il valore superiore di norma per I pazienti con coinvolgimento epatico da parte della neoplasia) - PT-INR/PTT < 1.5 volte il limite superiore di norma (Pazienti in trattamento anticoagulante con un farmaco come warfarin o eparina possono essere arruolati previa documentazione di precedente assenza di alterazione di questi parametri). - Creatinina sierica < 2 volte il limite superiore di normalita' 6. Consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol. 2. Patients with any severe and/or uncontrolled medical conditions such as unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ≤ 6 months, serious uncontrolled cardiac arrhythmia, uncontrolled hyperlipidemia, active or uncontrolled severe infection, cirrhosis, chronic or persistent active hepatitis or severely impaired lung function. In particular for history of cardiac disease: congestive heart failure >NYHA class 2; active CAD (MI more than 6 months prior to study entry is allowed); cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted) or uncontrolled hypertension. 3. History of HIV infection and active clinically serious infections (> grade 2 NCI-CTC version 4.03). 4. Symptomatic metastatic brain or meningeal tumors (unless the patient is > 6 months from definitive therapy, has a negative imaging study within 4 weeks of study entry and is clinically stable with respect to the tumor at the time of study entry). 5. Patients with seizure disorders requiring medication (such as steroids or anti-epileptics). 6. Pregnant or breast-feeding patients. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test performed within 7 days of the start of treatment. Both men and women enrolled in this trial must use adequate barrier birth control measures during the course of the trial and 8 weeks after last dose of study drug. 7. Patients with evidence or history of bleeding diathesis. 8. Patients undergoing renal dialysis. 9. Patients unable to swallow oral medications. 10. Uncontrolled diabetes (fasting glucose > 2 x ULN). 11. Patients receiving chronic, systemic treatment with corticosteroids or another immunosuppressive agent (except corticosteroids with a daily dosage equivalent to prednisone ≤ 20 mg for adrenal insufficiency). Patients receiving corticosteroids must be on a stable dose for ≥ 4 weeks prior to the first dose of RAD001. Topical or inhaled corticosteroids are permitted. 12. Patients with a history of another malignancy within 5 years prior to study entry, except curatively treated non-melanotic skin cancer or in-situ cervical cancer skin or other solid tumors curatively treated with no evidence of disease for ≥3 years. Patients with severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol (e.g. impairment of gastrointestinal (GI) function, or GI disease that may significantly alter the absorption of the study drugs). 13. Anticancer chemotherapy or immunotherapy during the study or within 4 weeks of study entry. 14. Radiotherapy during study or within 3 weeks of start of study drug. (Palliative radiotherapy will be allowed). Major surgery within 4 weeks of start of study. 15. Investigational drug therapy outside of this trial during or within 4 weeks of study entry. 16. Prior exposure to the study drugs or their analogues. 17. Patients with known hypersensitivity to sorafenib, RAD001 or other rapamycin analogs (sirolimus, temsirolimus), or to its excipients. 18. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results. 19. A history of noncompliance to medical regimens or inability or unwillingness to return for scheduled visits. |
| 1. Demenza o significativa alterazione dello stato mentale, che possa impedire la comprensione o l’esecuzione del consenso informato e la compliance ai requisiti del protocollo. 2. Pazienti con una condizione medica severa/incontrollata come una angina pectoris instabile, scompenso cardiac congestizio, infarto ≤ 6 mesi, aritmia cardiaca severa non controllata, iperlipidemia non controllata, infezione severa attiva o non controllata, cirrosi, epatite cronica o persistentemente attiva, o compromissione severa della funzionalita' polmonare. In paricolare storia di patologia cardiaca: scompenso cardiaco congestizio > classe NYHA 2; CAD attiva (e' consentito un infarto miocardico avvenuto piu' di 6 mesi prima dell’ingresso nello studio); aritmia cardiaca richiedente terapia anti-aritmica (e' permesso l’uso di beta-bloccanti e digossina) o ipertensione non controllata. 3. Storia di infezione da HIV e di infezione seria clinicamente attiva (> grado 2 sec NCI-CTC versione 4.03) 4. Metastasi cerebrali o meningee (a meno che il paziente non sia a > 6 mesi da una terapia definitive, abbia un imaging negative entro le 4 settimane precedent l’ingresso nello studio e sia clinicamente stabile a livello encefalico al momento dell’ingresso nello studio). 5. Pazienti con epilessia necessitante trattamento anti-epilettico. 6. Stato di gravidanza o di allattamento. Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro i 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento. Sia gli uomini che le donne arruolati devono usare adeguate barriere per il controllo delle nascite per tutta la durata del trial e per le 8 settimane successive al completamento del trial. 7. Pazienti con storia o evidenza di diatesi emorragica 8. Pazienti in trattamento dialitico. 9. Pazienti non in grado di assumere farmaci per via orale 10. Diabete non controllato (Fasting glucose> 2 x ULN) 11. Pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi (fatta eccezione per i corticosteroidi con un dosaggio giornaliero equivalente a ≤ 20 mg di prednisone per insufficienza surrenalica). Pazienti che ricevono corticosteroidi devono essere in trattamento conuna dose stabile da ≥ 4 settimane. Corticosteroidi topici o inalatori sono permessi. 12. Pazienti con una storia di alter neoplasie maligne entro i 5 anni precedenti l’ingresso nello studio, fatta eccezione per i tumori della pelle non-melanoma trattati con intento curativo o cancro della cervice in situ o altri tumori solidi trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni. Pazienti con patologie severe e/o non controllate dalla terapia medica che ad opinione dell’investigator possano determinare un rischio di eventi avversi non accettabile o compromessa compliance con il protocollo (ad es, alterazione della funzionalita' gastrointestinale (GI) o po'atologia GI che possa alterare in maniera significativa l’assorbimento dei farmaci in studio.) 13. Chemioterapia antiblastica o immunoterapia durante lo studio o nelle 4 settimane precedent l’ingresso nello studio. 14. Radioterapia durante lo studio o nei 3 mesi precendenti l’avvio del farmaco I studio. (sara' permessa la radioterapia palliativa). Intervento di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedent l’inizio del farmaco in studio. 15. Terapia in fase sperimentale al di fuori di questo trial durante o entro 4 settimane prima dell’ingresso nello studio. 16. Precedente assunzione dei farmaci in studio o loro analoghi. 17. Pazienti con nota ipersensibilita' a sorafenib, RAD001 o altri analoghi della rapamicina (sirolimus, temisirolimus) o ai loro eccipienti. 18. Abuso di sostante, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutaizone dei risultati dello studio stesso. 19. Storia di non compliance |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival at 6 months |
| Sopravvivenza libera da progressione di malattia a 6 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease status will be assessed every 2 months interval by TC/MR depending on disease site/s. Patients free from progression of the disease (RECIST 1.1) at 6 month assessment will be considered as success. |
| Verranno effettuate rivalutazioni di malattia ogni 2 mesi tramite TC/RM a seconda della sede di malattia. I pz che saranno liberi da progressione di malattia (RECIST 1.1) alla rivalutazione a 6 mesi saranno considerati come successi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS), Progression-free survival (PFS), Overall response rate (ORR), Duration of response, Non-dimensional pattern of response (i.e. metabolic or functional), Clincal benefit, Safety (according to CTC version 4.03) |
sopravvivenza globale, tasso di risposta globale,
sopravvivenza libera da progressione di malattia, durata della risposta, pattern di
risposata non dimensionale, beneficio clinico, tossicità (in accordo con CTC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| October 2013 |
| ottobre 2013 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS , intolerable toxicity or clinical evidence for the interruption |
| LVLS, tossicita' intollerabile o evidenze cliniche che suggeriscano l'interruzione |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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